FGF21이 간 성상세포의 미토콘드리아 활성에 미치는 영향

Abstract

간 성상세포 (HSC)의 활성화는 간 섬유화 및 간경변증의 필수 과정이다. 간 실질세포에서 분비된 사이토카인은 간 섬유화 과정 중 HSC을 활성화시킬 수 있으나, 간 실질세포와 성상세포의 세포간 신호교환에서 사이토카인들의 역할과 관련 분자 기전에 대해서는 정보가 부족하다. 본 연구에서는 손상된 간 실질세포에서 분비된 FGF21 (fibroblast growth factors 21) 이 HSC 내 미토콘드리아 활성을 촉진함으로써 성상세포 활성화를 유도하는지 여부를 관찰하고 분자 기전을 규명하고자 하였다. 간 성상세포가 활성화됨에 따라 FGF 수용체의 여러 이성질체 중에서 2번과 3번 수용체의 발현이 증가하는 것을 관찰하였다. FGF21 처치는 HSC 활성화와 함께 성상세포 내의 미토콘드리아 활성 증가를 유도하였다. 이러한 변화는 베타 산화 저해제인 etomoxir 처치로 억제되었다. 또한, rat 간 실질세포를 소포체 스트레스 유도제 처치로 손상시킨 뒤 그 성장 배지에서 간 성상세포를 배양하였을 때 성상세포 내 미토콘드리아 활성이 증가됨을 관찰하였다. 이러한 현상은 FGF21 항체 처리에 의한 FGF21 중화로 억제되었다. PGC1α 또는 SIRT3를 인위적으로 발현시켰을 때 LX-2 모델에서 미토콘드리아 활성 증가와 함께 간 성상세포의 활성화가 유도되었다. 간 성상세포 활성화에 있어 미토콘드리아 활성화의 역할은 미토콘드리아 DNA를 결핍시키는 EtBr 처치 또는 etomoxir 실험으로 확인되었다. 이상의 결과는 손상된 간 실질세포에서 분비된 FGF21 이 간 성상세포의 FGF 수용체 2와 3을 통해 성상세포 내 미토콘드리아 생성과 세포 내 연료 소비를 촉진시킴에 따라 활성화를 일으키는 현상을 지지한다.