C-reactive protein(CRP) induction in tamoxifen-resistant breast cancer

Abstract

유방암은 폐경 여성에게서 흔히 발견되는 암 이다. 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER)양성유방암의 대표적인 치료제는 타목시펜(tamoxifen) 이다. 하지만 타목시펜 반복 투여시에 가장 큰 문제점은 타목시펜 에 대해서 저항성을 가지게 되는 것이며, 현재도 명확한 치료법이 개발되지 않은 실정이다. 최근 문헌들에 의하면 많은 질병에서 염증인자로 알려져 있는 C-염증성 단백질(C-reactive protein, CRP)이 유방암과 관련을 가진다고 밝혀 졌다. 본 논문에서는 대조 유방암 세포(MCF-7) 에 비하여 타목시펜 저항성 유방암 세포(TAMR-MCF-7) 에서 더 많은 양의 CRP가 발현되는 것을 최초로 규명하였다. 이 결과는 CRP가 유방암의 타목시펜 저항성에 어떠한 기여를 한다는 것을 의미 한다. 기질금속단백질 분해효소(Matrix Metalloproteinase, MMP)는 암의 진행(progression), 전이(metastasis), 이동(migration) 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이 중MMP-2 와 MMP-9 이 암의 이동성에 있어서 특히 중요한 담당을 한다. CRP를 대조 MCF-7 세포에 처치 하였을 때 세포 이동능 평가(transwell migration assay)시험에서, 세포 이동능이 현저하게 증가하였으며, mRNA 정량 시험시 MMP-2 와 MMP-9 의 발현이 증가함을 알 수 있었다. 작은 헤어핀 RNA(small hairpin RNA, shRNA)를 이용해 타목시펜 저항성 유방암 세포에 들어있는 CRP의 유전자를 결손시켯을때를 관찰한 결과, MMP-2 와 MMP-9의 발현이 감소하는 것을 관찰 할 수 있었다. 결론적으로 타목시펜 저항성 세포에서 과다하게 발현되는 CRP가 MMP-2 와 MMP-9 유도를 통하여 세포이동성을 증가시키는 것을 본 논문에서 규명하였다. Sphingosine-1-phosphate(S1P) 는 대표적인 염증인자로 알려져 있다. 그리고 이 S1P는 유방암의 악성향 반응을 촉진한다고 알려져 있다. S1P 를 MCF-7세포에 처치 후 CRP 단백질과 mRNA 량을 정량한 결과, S1P 에 의하여 CRP 의 단백질 그리고 mRNA 양 모두 증가되는 것을 관찰하였다. 그리고 S1P 를 합성할 때 필요한 효소인 Sphingosine kinase(SphK)-1 과 SphK-2 의 발현을 관찰한 결과 TAMR-MCF-7 에서 MCF-7 에 비하여 두 효소의 단백발현이 현저하게 증가된 것을 관찰하였다. S1P 의 여러가지 수용체 중 과연 어떤 수용체가 CRP 의 유도에 관여를 하는지 알아보기 위하여, S1P수용체 저해제들을 사용하여 CRP 의 단백질 변화양을 측정한 결과, S1P 3번 수용체가 CRP의 유도에 관여하는 것을 규명하였다. 상기결과는 CRP 가 타목시펜 저항성 유방암을 치료하는 신규 표적이 될 수 있음을 보여준다.