Capillary Permeability Model을 반영한 Whole-body PBPK Model의 구축에 관한 연구

Abstract

Whole-body physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model은 각 조직으로의 혈류속도(Qt), 각 조직의 부피(Vt), 그리고 약물의 tissue-to-plasma concentration ratio(Kp)의 연립미분방정식 만으로 조직 및 혈중의 약물 농도를 예측하는 이론체계를 말한다. 그런데, 이 이론 체계는 상당한 유용성을 가짐에도 불구하고 조직으로의 약물 이동 단계에서는 해당 이행의 율속 단계에 따라 perfusion rate-limited case 또는 permeability-limited case 중 하나를 실험적으로 정한 다음 적용해야 하는 단점이 있다. 따라서 이 연구의 목적은 위 두 limiting case를 한 개의 일관된 식으로 통합하여 whole-body PBPK model를 도출하는 것이다. Capillary permeability model과 유사한 방법으로 rate balance equation을 구축하여 얻어진 식을 통해, 기존의 whole-body PBPK model에서의 두 경우를 포괄하는 통합된 식을 유도할 수 있었고, 또한 이 식의 유용성을 높이기 위해 혈액과 조직 간 interface의 유효표면적을 평가하였다. Rat과 mouse의 9개의 주요 장기(간, 뇌, 신장, 심장, 폐, 비장, 장관, 근육, 지방) 및 carcass에 대한 유효표면적수치를 실험적으로 산출하고, 이 값을 써서 여러 약물의 in vivo plasma 및 tissue 농도의 추이를 예측하고 실측치와 비교하였다. 특히, 본 연구에서는 약물동태학 연구에서 model 약물로 널리 사용되고 있는 antipyrine을 model 약물로 선정하여 사용하였으며, PAMPA에서 측정한 permeability 값 및 Plasma / tissue의 약물의 free fraction 실측치를 적용하여 각 조직의 유효표면적 값을 계산할 수 있었다. 또한 이 이론을 적용하였을 때 일련의 in vitro physicochemical property 만을 가지고 기존 약물의 체내동태를 상당히 잘 계산해 낼 수 있음을 알았으며 따라서 본 이론체계는 상당한 실용적 가치를 가졌다고 할 수 있었다. 궁극적으로 본 연구를 통해 in vitro 실험만으로 약물의 in vivo tissue distribution를 예측하고 나아가 Human-PBPK 예측체계로 발전시킬 이론적 토대가 마련되었다할 것이다.