Part A: Hendrickson reagent-mediated transformation of N-Boc carbamates to isocyanate and its applications. Part B: Discovery of a novel anti-obesity agent and in silico approach for target identification.

Abstract

Part A: Isocyanates는 다양한 electrophilic addition 혹은 cycloaddition reactions에 응용되어 복잡한 구조의 화합물을 만들 때 쓰일 수 있는 중요한 중간체로 널리 사용된다. Hofmann, Curtius, Lossen rearrangement등 named reaction에서 isocyanate가 중간체로 형성되며 halosilane, phosphorus pentachlroride 와 chloroborane 같은 시약들을 사용하여 carbamate functional group으로부터 isocyante를 합성하는 방법들이 알려져 있다. 이러한 반응들은 주로 N-methoxycarbonyl (Moc) 혹은 N-benzyloxycarbonyl (Cbz) 를 가지고 있는 기질들을 사용하며 N-tert-butyloxycarbonyl (Boc) group 에 대한 반응성은 미미하다고 알려져 있다. 현재까지 알려진 isocyanate를 형성하는 방법들 중 다른 carbamate 기질들에 비해 N-Boc carbamate 기질을 선택적으로 사용하는 방법은 잘 알려져 있지 않다. 이에 본 논문에서는 Hendrickson POP reagent를 사용하여 N-Boc carbamate를 보다 선택적으로 isocyanate로 전환하는 방법에 대하여 설명하고자 한다. 이렇게 형성된 isocyanate는 더 나아가 Friedel-Crafts-type cyclization 및 urea formation에 응용되어 더욱 효율적으로 사용 될 수 있다. 최적화 된 반응 조건에 의해 heterocyclic lactam과 urea를 높은 수득률로 얻을 수 있으며 이러한 방법은 복잡한 구조의 alkaloid나 천연물의 합성에 응용될 수 있으리라 기대한다.

Part B: 비만 억제제는 현대사회에서 각광받는 약물이지만 약물의 특성상 잦은 심장병 및 심혈관계 부작용으로 인하여 사용이 제한되고 있다. 이에 보다 안전하고 효과적인 항비만 약물을 개발하기 위하여 약 250개 정도의 piper-amide 계열의 유도체 library screening을 통해 가장 효과가 좋은 NED-240을 발굴 하였다. 이 물질은 동물 실험을 통하여 항비만 효과를 입증하였으며 독성도 거의 없어 차세대 항비만 약물로서의 선도물질로서의 가능성을 가지고 있다. 추가적으로 screening 결과를 바탕으로 QSAR모델을 구축함으로써 활성과 상관관계가 있는 구조적인 특성을 파악하였으며, 이를 다양한 scaffold와 타켓을 가지고 있는 1700개 정도의 small molecules library를 통하여 validation을 하였다. 그 결과 비만 치료에 효과적일 것 이라고 예측되는 화합물 40개를 도출해내었고 그 중 구조적 유사성 및 시중 구입 가능 여부를 고려해 선정된 세가지 물질을 Oil Red O staining을 통해 항비만 효과가 있는지 알아보았다. 그 결과로 NED-240과 유사한 정도의 활성을 띄는 TWS119를 도출할 수 있었고, 아직 NED-240의 작용 기전이 명백하지 않아 TWS119의 타겟인 GSK-3β 에 대해 추가적인 활성 여부 실험을 실시할 계획이다.