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Target deconvolution of active molecules to regulate adipogenesis in human mesenchymal stem cells
사람의 중간엽줄기세포에서 지방분화 조절 물질의 타겟 규명

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Authors
안세연
Advisor
노민수
Major
약학대학 약학과
Issue Date
2017-02
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
PolypharmacologyIB-MECAHuman bone marrow mesenchymal stem cellsPhenotype screeningTarget deconvolutionAdipogenesis
Description
학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과(천연물과학전공), 2017. 2. 노민수.
Abstract
표현형 기반 신약평가모델은 분자 타겟 기반 전략의 대안으로 현대의 신약개발에서 각광받고 있다. 사람의 중간엽줄기세포의 지방세포분화 유도를 통한 표현형 평가는 대사성 질환 조절 물질의 평가모델로 활용되고 있다. 본 실험모델에서 지방세포의 아디포넥틴 분비는 인슐린 감수성과 밀접한 연관이 있다. 따라서 사람의 중간엽줄기세포에서 지방분화를 유도하고 아디포넥틴 분비를 촉진시키는 물질의 타겟 규명은 당뇨, 비만, 고지혈증과 같은 대사성 질환의 조절 기작을 밝히는 데 연구가치가 있다.
A3 아데노신 수용체 (AR) 의 리간드로 알려진 IB-MECA 가 중간엽줄기세포에서 지방분화를 촉진시키는 사실을 실험적으로 밝혔다. 나아가 IB-MECA 와 구조 유사체들의 중간엽줄기세포에서 지방분화 촉진능과 아디포넥틴 분비능을 평가하였다. 본 물질들이 페록시솜증식체활성화수용체 (PPAR)γ의 부분효능제이면서 PPARδ의 길항제임을 실험적으로 입증했고, 두 가지 수용체의 결합능과 아디포넥틴 촉진능 사이에 양의 상관관계가 존재함을 통계적으로 분석했다. 결과적으로 A3 AR, PPARγ, 그리고 PPARδ에 모두 결합하는 특성을 고려해, 다중약리학의 개념이 적용된 새로운 대사성질환 조절 물질로서의 가능성을 제시했다. 또한 스트렙토조토신 유도 당뇨 쥐 실험을 통해 가장 강력한 지방분화효능을 보인 IB-MECA 의 유도체가 혈당과 혈중 중성지방 수치를 개선한다는 사실을 확인했다.
본 연구는 중간엽줄기세포의 표현형 기반 타겟 연구를 통해 IB-MECA 의 지방분화 촉진 기전을 밝히고, 대사성질환의 조절에 새로운 방향성을 제시한다. 또한 다중약리학적 관점에서 핵수용체와 G 단백질 연결 수용체에 모두 작용하는 다중타겟 규명 연구를 통해, 대사성질환 조절 신약개발을 위한 새로운 접근법을 제시했다는 것에 의의가 있다.
IB-MECA and its structural analogs, A3 adenosine receptor (AR) agonists have been clinically developed to treat human diseases such as hepatocellular carcinoma, psoriasis and rheumatoid arthritis. Recently, the effects of ARs on metabolic disease such as type Ⅱ diabetes and obesity have been also studied.
One of phenotype-based assays, the induction of adipogenesis in human bone marrow mesenchymal stem cells (hBM-MSCs) is utilized to drug screening for metabolic diseases. IB-MECA promoted the production of adiponectin during adipogenesis in hBM-MSCs, associated with the improvement of insulin sensitivity. Its structural analogs, both A3 AR agonists and A3 AR antagonists showed similar activities in hBM-MSCs indicating adipogenesis is mediated by off-target. In a target deconvolution study, IB-MECA and its structural analogs have binding activities to both peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)γ and PPARδ. The important thing is that the adiponectin-promoting activity of IB-MECA and its structural analogs significantly correlated with PPARγ and PPARδ binding affinity. Conclusively, we elucidated that IB-MECA and its structural analogs play roles as both PPARγ partial agonists and PPARδ antagonists. In the streptozotocin (STZ)-induced diabetic C57BL/6J mice model, the most potent IB-MECA structural analog significantly improved serum glucose and triglyceride indicating anti-diabetic potential. Together, our finding reveals that the polypharmacological feature of IB-MECA and its structural analogs suggests a therapeutic insight against human metabolic diseases.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/133657
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Appears in Collections:
College of Pharmacy (약학대학)Dept. of Pharmacy (약학과)Theses (Master's Degree_약학과)
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