새로운 AIMP2-DX2 저해제의 발굴과 구조-활성 관계 연구를 통한 항암제 개발

Abstract

P38로도 알려진 AIMP2(ARS interacting multi-functional protein2)는 Aminoacyl tRNA synthetase의 보조단백질 중 하나로 MSC(Multi-tRNA Synthetase Complex)라는 복합체를 이루며 단백질 합성에 관여한다. 기본적으로 AIMP2는 TGF-beta에 의한 성장 억제 신호를 강화시키고 p53의 유비퀴틴화을 억제하여 세포자멸사를 유도하는 TNF를 매개하는 중요한 역할을 하여 암을 억제한다고 알려져 있다. AIMP2는 엑손 1번부터 4번까지 모두 발현된 full length로 존재하지만 스플라이싱 변이체로 엑손 2번이 결여되어있는 AIMP2-DX2(ARS interacting multi-functional protein2-Exon2 deleted)는 AIMP2-Full length와 상반된 작용을 하여 과 발현 될 경우 발암을 유발하게 되며 특히 폐암세포에서 과 발현 되어있다. 따라서 본연구는 AIMP2-Full length는 저해하지 않고 AIMP2-DX2만을 선택적으로 저해하는 화합물을 합성하였다. 실험실 in-house library를 통해 얻은 선도 물질의 저해 선택성, 활성과 물성을 개선하기 위해 선도 물질의 구조를 세 부분으로 나누어 다양한 작용기 도입하였으며 합성 경로의 key step으로 szuki coupling, aromatic nucleophilic substitution reaction, 그리고 microwave irradiation-mediated aromatic amination reaction을 이용해 합성 과정을 최적화 하였다. 합성된 유도체들의 AIMP2-Full length & AIMP2-DX2 luciferase와 WI-26 & A549 cell line에 대한 cytotoxicity를 평가하여 SAR을 진행하였다. 최종적으로 AIMP2에 비해 AIMP2-DX2에 그리고 정상세포 대비 암세포 저해에 뛰어난 선택성을 가지며 submicromolar 수준의 AIMP2-DX2저해 활성과 in vitro 항암활성을 가지는 신규 저분자 화합물을 수종 개발하였다.