TM4SF5/STAT3 signaling axis-mediated development of liver disease

Abstract

TM4SF5는 세포막 단백질로 여러 가지 암 종에서 발현되고 있는데 그 중에서도 간암이나 간경화에서 높게 발현되고 있는 것은 이미 선행연구에서 확인되었다. 하지만 지방간에서의 TM4SF5의 역할은 밝혀진 바가 없으며 간질병의 진행 정도에 따른 TM4SF5/STAT3의 상호작용으로 인한 역할 또한 밝혀내고자 한다. 본 연구에서 TM4SF5가 과 발현 되어있는 마우스모델에서 52주령이 되었을 때 지방간이 유도되는 것을 확인하였고, 이것이 더 심화되어 78주령이 되었을 때는 간경화가 보이는 지방간 염증을 발견하였다. 이 때 TM4SF5와 STAT3의 상호작용에 의해서 질병이 심화된다고 생각되어 신호전달을 확인한 결과, 지방간에서는 TM4SF5가 STAT3보다는 지방대사와 관련된 단백질 중 하나인 SREBP1을 증가시키게 되어 지방간을 유도하는데 반대로 STAT3의 인산화는 줄어드는 것을 확인하였다. 그래서 지방축적과 관련 있는 동시에 STAT3의 활성을 저해하는 것으로 알려진 SOCS1,3의 발현을 확인하였더니 TM4SF5가 있을 때 조직과 간세포 모두에서 증가하는 것을 보았다. 이것은 SOCS1,3의 발현이 올라가고 또한 STAT3와 SREBP1이 서로 상반되는 역할을 함으로써 지방간을 유도하는 것이라고 보여 진다. 그리고 78주령 마우스에서 보여 지는 지방간 염증은 지방간에서와는 다르게 SREBP1의 수준은 낮아지고 SOCS1,3의 발현 또한 TM4SF5 유무와 상관없이 비슷한 수준으로 나타나는 것을 확인하였다. 그러면서 STAT3의 인산화가 다시 증가하고 간경화의 주요인자 중 하나인 ECM이 높게 발현하여 질병을 심화시키게 되는 것이라고 예상된다. 여기서 세포의 종류에 따라서 발현하는 ECM이 다르다는 것을 알게 되었는데 간세포에서는 collagen 보다 Laminin이 상대적으로 높게 발현되어 있고 이것은 TM4SF5와 STAT3에 의해서 조절될 수 있다는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 각 간질병 진행 상태에 따라서 TM4SF5의 역할이 다르게 움직임으로써 전달하는 신호가 다르다고 생각되어지는데 이전 연구결과에서는 간암세포의 TM4SF5 발현이 Integrin과의 crosstalk을 통하여 FAK/STAT3와 함께 혈관형성의 activity나 세포증식속도와 면역회피에 영향을 주는 것으로 증명되었다. 그래서 이후의 연구에서는 간암세포나 간경화가 일어난 세포에서 TM4SF5의 발현유무에 따라서 STAT3를 통한 ECM(collagen, laminin, fibronectin 등)의 발현 양이 달라지는 것을 확인하였고 또한 TM4SF5의 억제제를 이용한 세포실험이나 동물실험을 통해서도 TM4SF5의 발현을 낮춤으로써 STAT3의 인산화와 ECM의 발현 양이 감소하는 것을 확인하였다. 그리고 지방간에서도 TM4SF5/STAT3를 조절하여 지방의 축적을 저해시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다. 이 연구는 두 가지 basic하고 clinical 관점에서 중요성을 내포하고 있는데 각 질병에 관련된 세포의 미세 환경을 조절함으로써 지방간, 간경화, 암 전이의 진행속도를 낮출 수 있다는 것을 규명할 수 있다.