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The Role of eIF2α-Upregulated PGE2 Production in Ethanol-Induced Amyloid-β Overproduction : 에탄올이 아밀로이드 베타 과다생성을 유도하는 과정에서 eIF2α에 의한 PGE2 조절의 역할

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Authors
아흐메드
Advisor
한호재
Major
수의과대학 수의학과
Issue Date
2017-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
Alzheimer’s diseaseEthanolAmyloidogenesisBeta secretase 1 (BACE1)Eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α)Prostaglandin E2 (PGE2)
Description
학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 수의과대학 수의학과, 2017. 8. 한호재.
Abstract
에탄올 남용은 알츠하이머 병의 병태생리학적 진행에 따라 치매와 연관된 인지장애를 악화시킨다. 베타 분비효소 1 (BACE1)은 아밀로이드 베타 축적을 조절하며 알츠하이머 병 발병의 중요 조절인자이다. 그러나 에탄올이 어떻게 BACE1을 활성화시키는지 정확한 기전은 밝혀져 있지 않다. 한편 소포체 스트레스(ER stress)와 신경세포의 염증은 에탄올에 의한 신경퇴행의 요인으로 보고되고 있다. 이 연구의 목적은 에탄올에 의한 BACE1의 발현과 아밀로이드 베타 생산의 신호전달 과정 중에서
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소포체 스트레스와 신경세포염증의 매개체인 PGE2의 역할을 밝히는 것이다.
사람 유래의 뇌종양세포주인 SK-N-MC를 이용하여 실험한 결과 에탄올의 양에 따라 BACE1의 발현이 증가되었다. 또한 에탄올에 의해 소포체 스트레스의 표지자인 활성산소종(ROS)의 생성과, CHOP의 발현, eIF2α의 인산화가 촉진되었다. 에탄올에 의해 증가된 COX-2 발현과 PGE2의 생성은 소포체 스트레스의 억제제인 PBA에 의해 감소되었다. eIF2α 인산화의 억제제인 salubrinal과 eIF2α siRNA를 사용한 결과 에탄올에 의한 COX-2 발현이 감소되었다. COX-2에 의한 BACE1의 활성화는 선택적 COX-2 억제제인 NS-398에 의해서 저해되었다. EP-2 수용체의 억제제인 PF-04418948는 에탄올에 의한 아밀로이드 베타 분비를 감소시켰다. 에탄올은 PKA의 활성화와 CREB의 인산화 및 핵 속으로의 이동을 촉진시켰고, 이는 PF-04418948에 의해 억제되었다. PKA 억제제인 14-22 amide나 CREB1 siRNA를 처리하면 에탄올에 의한 BACE1의 발현량 증가가 억제되었다.
결론적으로 에탄올은 COX-2 발현을 유도하여 PGE2의 생산을 증가시키고, 증가된 PGE2는 EP-2 수용체에 연결된 PKA/CREB 경로를 통해 BACE1의 양을 증가시킨다.
Ethanol abuse aggravates dementia-associated cognitive defects through the progression of Alzheimers disease (AD) pathophysiology. Beta secretase 1 (BACE1) is a key regulator of AD pathogenesis by controlling amyloid beta peptide (Aβ) accumulation. However, the exact mechanism by which ethanol triggers BACE1 still has not been elucidated. Endoplasmic reticulum
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(ER) stress and neuroinflammation have been proposed in ethanol-exaggerated neurodegeneration. Thus, this study investigated the role of ER stress and PGE2, a neuroinflammation mediator, in the signaling of ethanol-stimulated BACE1 expression and Aβ production. Using the human-derived neuroblastoma cell line SK-N-MC, the results show that ethanol up-regulated BACE1 expression in a dose-dependent manner. Ethanol stimulated reactive oxygen species (ROS), which induced ER stress markers, CHOP expression, and eIF2α phosphorylation. PBA (ER stress inhibitor) attenuated the ethanol-increased cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and PGE2 production. By using salubrinal (inhibitor of eIF2α dephosphorylation) and EIF2A siRNA, the results show that eIF2α phosphorylation mediated the ethanol-induced COX-2 expression. COX-2-induced BACE1 upregulation was abolished by NS-398 (selective COX-2 inhibitor). Furthermore, PF-04418948 (EP2 receptor blocker) ameliorated the ethanol-stimulated Aβ secretion. Ethanol promoted PKA activation and CREB phosphorylation and their translocation into the nucleus
PKA activation and CREB phosphorylation are inhibited by PF-04418948. Moreover, pretreatment with 14-22 amide (PKA inhibitor) and CREB1 siRNA transfection suppressed the ethanol-elevated BACE1 levels. In conclusion, ethanol-induced COX-2 expression increases PGE2 production which elevates the BACE1 level through the EP2 receptor-linked PKA /CREB pathway.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/137924
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Appears in Collections:
College of Veterinary Medicine (수의과대학)Dept. of Veterinary Medicine (수의학과)Theses (Master's Degree_수의학과)
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