TRPV1길항제로서 N-Benzoxazin-3-one-8-yl Urea계 유도체의 합성 및 구조 활성 관계 연구

Abstract

TRPV1은 비 선택적 양이온 채널로 캡사이신, RTX와 같은 외인성 인자와 낮은 pH, heat, 아난다마이드와 같은 내인성 인자에 의해 활성화 된다. 채널이 열리면 세포내로 Ca2+와 같은 양이온이 유입되어 전극을 CNS로 전달함에 따라 통증을 인식하게 된다. 이러한 통증의 관문으로 작용하는 TRPV1은 진통제 개발의 타겟으로 지난 수년간 제약 업계의 주목을 받아왔다. 본 연구실에서는 TRPV1 길항제가 다른 리간드와 경쟁적으로 수용체에 결합하여 통증을 차단하는 기본 길항 메커니즘에 기반한 심도 있는 연구를 다년간 진행 해오고 있다. 현재 TRPV1 길항제는 이상고온현상의 부작용을 해결하는 과제를 직면하고 있으며, 방안으로 캡사이신에 의한 활성화는 완벽히 차단하고 proton에 의한 활성화를 일부 차단하는 것이 알려져 오고 있다. 이에 따라 본 연구는 선행 연구를 기반으로 하여 TRPV1의 전형적인 pharmacophre의 최적화 과정을 거쳐 총 80가지 화합물을 합성 하였다. 알려진 바에 따라 세포 실험에서 capsaicin 저해 값은 IC50 10nM 미만, pH 저해 값은 80%으로 설정된 값의 기준에 만족하는 화합물을 선정한 후, 30(mg/kg)로 rat에 투여하여 체온 변화 관찰을 수행하였다.(In vivo) 결과 두 기준을 동시에 만족하는 화합물 중 3가지가 control에 비해 초기 온도가 떨어지는 Hypothermia를 보였고 (이는 대표적 리간드인 캡사이신과 같이 효능제의 기능을 나타내는 것으로 유추됨), 나머지는 가설대로 체온 유지를 보였다. 하지만 캡사이신 저해는 우수하나 proton 저해를 100% 가까이 보인 두 화합물은 control에 비해 이상 고온 현상을 보이며 예상한 결과를 나타내었다. 본 연구로 기반 물질의 최적화를 거쳐 TRPV1 길항제의 효능 개선 및 체온 조절의 가능성을 확인 하였고 나아가 추가적인 연구를 통해 이상 고온 현상을 보이지 않는 진통제 개발을 기대 할 수 있을 것이다.