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Anticholinergic Use and Incidence of Alzheimers Disease: Analysis of the National Health Insurance Service (NHIS) Elderly Cohort : 항콜린제 사용과 알츠하이머 질환의 발생에 관한 연구: 국민건강보험 노인코호트 분석

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Authors

정경인

Advisor
조성일
Major
보건대학원 보건학과
Issue Date
2018-08
Publisher
서울대학교 대학원
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 보건대학원 보건학과, 2018. 8. 조성일.
Abstract
서론

개인과 사회에 미치는 부담이 매우 큰 알츠하이머 질환은 특정 약물의 사용과도 관련되어 있다. 항콜린성이 강한 약물은 인지기능을 악화시킬 수 있어 치매가 있는 노인을 비롯하여 모든 노인에게 피해야 하는 부적절한 약물로 분류된다.

노인에서 항콜린제의 사용 실태에 대한 일부 연구가 있으나 대규모 연구는 거의 없고, 항콜린부담을 실제 처방량으로 노출을 정량화한 연구는 매우 제한적이다. 항콜린성이 강한 약물 (강한 항콜린제)은 특히 인지기능이 저하되어 있는 노인이나 치매 환자에서 매우 주의를 요하는데, 실제 적절하게 사용되는 지를 적절히 평가한 연구 역시 매우 드물다. 부적절한 항콜린제의 사용이 인지기능을 악화시킴은 알려져 있으나, 치매의 발생에도 영향을 미치는지를 연구하기 위해서는 잘 고안된 전향적 추적조사가 필요한데, 충분한 표본을 대상으로 노출을 정량화하여 장기추적한 연구는 없으며 기존의 몇몇 연구들에서도 상반된 결과를 보여주고 있다.

본 연구는 항콜린성 약물의 노출과 알츠하이머 치매와의 관련성에 관한 연구로, 연구 목적은 다음과 같다.

(1) 항콜린성 약물의 표준화처방량을 산출하여 약물 사용기간, 누적처방기간과 같이 흔히 사용되는 정량적 측정지표와의 상관성을 확인한다. 실제 사용한 약물의 용량 단위까지 정확히 산정하여 표준화한 표준화처방량을 노출지표로 하여 한국 노인에서 항콜린성 약물의 처방 양상을 자세히 살펴본다.

(2) 부적절한 항콜린제의 사용을 피해야 하는 알츠하이머 환자에서 항콜린제의 처방 양상을 비유병군과의 비교를 통해 확인한다. 알츠하이머 질환 외에도 항콜린성 약물의 사용에 영향을 미치는 요인을 확인한다.

(3) 전향적 코호트연구를 통해 항콜린성 약물 사용이 알츠하이머 질환의 발생 위험을 높이는지를 확인하고 노출추적기간 및 연령대에 따른 차이를 조사한다.



연구 방법

(1) Beers Criteria와 Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale을 이용하여 강한 항콜린제와 약한 항콜린제의 목록을 선정하였다. 의약품 허가정보 등을 기반으로 하여 항콜린제별 노인적정용량을 설정한 후 2012년 국민건강보험공단 노인코호트DB의 상세 진료처방내역과 mapping하여 모든 항콜린제의 연간 표준화처방용량을 계산하였다. 처방내역의 투여일자를 이용하여 항콜린제별 처방일수와 누적처방일수를 계산하고 표준화처방용량과의 상관성을 상관분석과 회귀분석으로 확인하였다.

(2) 2012년 노인코호트의 70세 이상 388,629명을 대상으로 항콜린제의 표준화처방량에 따른 노인의 특성, 항콜린제별 처방량, 강한 항콜린제의 동시처방일 비율, 강한 항콜린제 사용 환자의 주요동반질환, 연령대별 처방양상 등을 확인하였다. 또한 과도한 항콜린제의 사용을 연간 90 dose/year로 정의하고 인구학적 변수, 다약제복용, 인지기능에 영향을 미치는 항콜린제 이외의 약물의 처방, 주요 만성질환, 강한 항콜린제의 주요 적응증 질환 등을 포함하여 다변량 로지스틱회귀분석을 수행함으로써 과도한 항콜린제 사용의 예측요인을 확인하였다.

(3) 2012년 알츠하이머 유병자와 비유병자를 정의하고, 알츠하이머 유병자군과 비유병자군 간에 항콜린제 처방 양상을 비교하였다. 기본 인구학적 변수, 주요 만성질환 등을 포함한 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 알츠하이머 질환이 강한 항콜린성 약물의 과도한 사용을 예측하는지를 확인하였다. 또한 강한 항콜린제 적응증 질환의 유병 수준을 통제하여 분석을 수행함으로써 알츠하이머 유병 상태가 강한 항콜린제 처방을 줄이는 것과 관련이 있는지를 확인하였다.

(4) 2002-2013년 국민건강보험 노인코호트 DB를 이용한 코호트연구를 통해 항콜린제의 사용이 알츠하이머 질환의 발생 위험을 높이는지를 확인하였다. 2002-2004년까지 모든 정신계 질환 및 알츠하이머 질환 진단을 한번도 받지 않은 사람으로서 2005년 건강보험자격을 유지하고 있는 342,522명을 대상으로 2013년까지 추적조사를 통해 항콜린제의 노출량과 알츠하이머의 발병을 확인하였다. 알츠하이머 발병일, 마지막 진료일, 사망일 중 가장 빠른 일자를 추적종료시점으로 하여, 2002년부터 추적종료시점까지의 항콜린제 연간 평균 노출량을 구하고, 노출에 따른 알츠하이머 발생의 위험을 비례위험회귀모형을 이용하여 분석하였다. 노출은 연평균 강한 항콜린제의 표준화사용량에 따라 0-9, 10-49, 50-119, ≥ 120 dose/year 로 구분하였다. 기본 인구학적 변수, study entry 이전 2004년의 주요 성인질환 및 강한 항콜린제의 주요 적응증 질환의 병력, 항콜린제 외 인지기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 기타 약물의 처방량 등을 공변량으로 하여 보정하였다. 노출기간 및 대상자의 연령에 따라 알츠하이머 질환의 발생에 대한 강한 항콜린제의 영향이 달라지는지를 확인하기 위해 노출추적기간 (longer: 9-12년 vs. shorter: 3-8 년)과 2002년 노출추적시작 시점에서의 연령 (younger elderly: 65세 미만, older elderly: 65세 이상)을 기준으로 네 개의 군으로 층화하여 각 하위군에 관해서도 동일한 분석을 수행하였다.

(5) 부가적인 연구로, 첫번째, 2005-2006년 국가건강검진을 수검한 노인만을 대상으로 국가건강검진자료를 통해서 얻은 혈압, 혈당 등의 주요건강지표와 흡연 등의 생활습관 변수를 추가적으로 통제한 후 분석을 수행하였다. 둘째, prodromal effect에 의한 비뚤림 가능성을 최대한 배제하기 위해 항콜린제 노출변수의 정의를 다양하게 설정하여 추가적인 연구를 수행하였다. 즉, 추적종료시점 이전 1년간 및 2년간 강한 항콜린제의 사용을 제외하고 분석을 수행하거나, 추적종료시점 이전 1년 간의 전체 강한 항콜린제의 사용량 및 노출추적 전기간의 항우울제의 사용을 배제하고 노출을 평가하거나, 개별 약물군별로 노출량을 측정한 후 알츠하이머 질환의 발병과의 관련성을 확인하였다.



연구 결과

(1) 항콜린제의 표준화처방량과 처방기간, 누적처방기간과의 상관성을 확인하였을 때, 약한 항콜린제, 강한 항콜린제, 전체 항콜린제 모두에서 누적처방기간과의 상관성은 83-87% 정도로 높은 상관관계를 보여주었다. 표준화처방량과 처방기간과의 상관성은 이보다 약 10% 낮은 수준이었다.

(2) 2012년 노인 코호트 대상자에서 강한 항콜린제의 연간 표준화처방용량은 65.6 dose였다. 50% 이상의 노인은 15 dose/year 미만의 적은 양의 항콜린제를 처방받았으나, 180 dose/year에 해당하는 매우 높은 양의 강한 항콜린제에 노출된 노인도 10% 가까이 되었다. 강한 항콜린제 중에서는 chlorpheniramine과 amitriptyline의 처방 비중이 과반을 차지하였다. 의료급여 대상자인 경우, 다약제 복용인 노인이 경우, 약한 항콜린제의 처방량이 많을수록, 그리고 항콜린제 외에 인지기능을 손상시킬 수 있는 약제의 사용빈도가 높을수록 과도한 양의 강한 항콜린제에 노출될 가능성이 높았다. 파킨슨질환과 우울증이 강한 항콜린제의 과도한 사용의 가장 큰 예측인자였으며, 그 외에도 비뇨기계질환, 전정기관 이상 등으로 인한 어지럼증, 호흡기질환의 순으로 강한 항콜린제의 과도한 처방과 관련성이 있었다.

(3) 알츠하이머 유병군과 비유병군에서 항콜린제의 처방양상을 비교하였을 때, 강한 항콜린제의 연간 처방량은 유병군과 비유병군에서 각각 63.1 dose, 90.2 dose로 알츠하이머군에서 높았으며, 약한 항콜린제의 처방량 역시 알츠하이머 유병군에서 높았다. 알츠하이머 비유병군에서는 항히스타민제의 처방량이 매우 높았으며 (33.6 dose/year) 그 다음으로 항우울제의 처방량이 높은데 비해 (17.3 dose/year), 유병군에서는 항우울제의 처방량이 가장 많았고 (30.0 dose/year) 이보다 약간 적은 비율로 항히스타민제 의 처방량이 높았다 (28.5 dose/year). 개별 약물별로 비교하였을 때에는 알츠하이머 비유병군에서는 chlorpheniramine (39.8%)과 amitriptyline (21.8%)의 비중이 높았으며, 유병군에서는 amitriptyline (20.4%)과 chlorpheniramine (19.6 %)이 유사한 비율로 가장 높았다.

(4) 전체 노인 대상자에서 연령, 성별, 소득수준 등의 인구학적 변수를 보정한 후 알츠하이머 유병자에서 강한 항콜린제의 과도한 사용의 위험은 비유병군에 비해 36% 높았다. 알츠하이머 질환의 유병 자체가 과도한 처방의 감소와 관련이 있는지를 확인하기 위해 기본 인구학적 변수 이외에 주요 만성질환 및 우울증, 파킨슨병, 비뇨기계 질환 등 강한 항콜린제의 주요적응증 질환을 포괄적으로 보정한 후 알츠하이머 유병군에서의 강한 항콜린제의 과도한 사용의 위험비를 확인하였을 때, 알츠하이머 유병군에서 강한 항콜린제의 과도한 사용의 odds는 비유병군에 비해 12% 낮았다.

(5) 12년간의 경시적 코호트연구를 통해 강한 항콜린제의 과도한 사용이 알츠하이머 질환의 발병위험을 높이는 지를 확인하였다. 노출추적기간과 추적조사시작시점에서의 연령을 기준으로 네 개의 하위군으로 층화분석을 수행하였을 때 전체 대상자의 76.3%에 해당하는 장기간 (9-12년) 노출 추적 대상자에서 강한 항콜린제 노출에 따른 알츠하이머 질환의 발생 위험비 (95% 신뢰구간)는 대조군에 비해 50-119 dose/year군과 ≥ 120 dose/year 군에서 각각 1.22 (1.17-1.28), 1.41 (1.33-1.49)로 높았다. 또한 장기간 노출이 추적된 대상자 중에서도 2002년 노출평가 시작 시점에의 연령이 65세 미만이었던 젊은 노인층 (younger elderly)에서 강한 항콜린제 사용과 알츠하이머 질환의 발병과의 관련성이 가장 높아, 대조군에 비해 50-119 dose/year 및 ≥ 120 dose/year 노출군에서 알츠하이머 질환의 발생 위험비 (95% 신뢰구간)는 각각 1.49 (1.34-1.67), 1.78 (1.57-2.03)이었다.

(6) Prodromal bias를 가능한 배제한 후의 결과를 확인하기 위해 추적종료시점 이전의 최근 1년 및 2년의 강한 항콜린제를 제외하거나 추적 전 기간 동안의 항우울제 처방량 및 최근 1년간의 강한 항콜린제 사용을 모두 제외한 후 알츠하이머 질환의 발생 위험을 확인하였을 때 장기간 추적조사 그리고/또는 젊은 고령층에서 강한 항콜린제 노출과 알츠하이머 발병과의 관련성이 약해졌으나 여전히 유의하며 유사한 양상으로 나타났다. 또한 두 군간에 처방량의 분포가 가장 유사한 항히스타민제만의 영향을 조사하였을 때에도 ≥ 120 dose/year에서 장기간 노출추적, 젊은 고령층에서 알츠하이머 발병의 위험은 유의하게 높게 나타났다.



결론

상당수의 노인에서 부적절한 항콜린제가 과도하게 사용되고 있으며, 알츠하이머 환자는 알츠하이머 비유병자에 비해 더 많은 양의 강한 항콜린제를 처방받고 있었다. 강한 항콜린성을 갖는 항우울제와 항히스타민제의 처방량은 전체 노인과 알츠하이머 환자 모두에서 높았으므로 이들 약물의 사용을 줄이기 위한 노력이 우선되어야 하고, 알츠하이머 질환에서의 부적절한 항콜린제 사용양상은 비유병자와 달라 알츠하이머 유병자에서 부적절한 항콜린제의 사용을 줄이기 위한 방안은 비유병자와는 달라야 할 것으로 생각된다.

항콜린성이 강한 약물에 장기간 과도하게 노출되면 알츠하이머 질환의 진행 뿐 아니라 발생위험을 증가시킬 수 있으며 그 위험은 예방의 효용이 큰 젊은 노인층에서 더욱 큰 것으로 나타났다. 이는 부적절한 항콜린제의 사용을 줄였을 때 알츠하이머 질환의 발생의 예방 또는 지연에 기여할 수 있음을 시사한다.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/142997
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