Astrocyte-derived CCL20 reinforces HIF-1-mediated hypoxic responses in glioblastoma through the CCR6-NF-κB signaling pathway

Abstract

종양세포의 성장과정에서 암세포 주변에 있는 기질세포들은 암세포가 잘 성장할 수 있도록 적절한 미세 환경을 제공해준다. 저산소 유도 인자 HIF-1은 저산소 환경에서 암세포를 악화 시킨다. 실제로 뇌 종양 미세환경에서는 성상세포와 아교모세포종 세포는 공존한다. 본 연구에서는 성상세포가 아교모세포종의 저산소 반응에 대한 영향을 연구하였다. 아교모세포종의 저산소 환경 적응을 돕는 물질이 성상세포로부터 분비된 CCL20 라는 것을 cytokine array 방법을 통하여 발견하였고 아교모세포종에 대한 역할은 patient-derived xenograft 마우스 모델을 통하여 증명하였다. 성상세포는 저산소 환경에서 아교모세포종의 HIF-1α의 단백질 발현을 증가시켰다. 성상세포의 저산소 조건 배양액에 의하여 아교모세포종의 HIF-1 하위 유전자 발현, 암세포의 군락 형성, 암세포의 침습 능력이 증가하였다. 연구결과 성상세포로부터 분비되는 CCL20가 저산소 환경에서 아교모세포종의 HIF-1α 단백질 발현을 증가하는 요소임을 밝혔고 그 기전으로는 CCL20-CCR6-NF-κB signal pathway를 통하여 HIF1A 유전자 전사를 조절하였다. 동물실험에서는 CCR6을 knockdown 시킨 군에서 종양의 성장이 느렸고 혈관 형성과 HIF-1α의 발현 및 그 하위 유전자 발현도 현저하게 줄어들었다. 이밖에 GEO 와 TCGA datasets를 통한 Informatics분석에서도 CCR6와 HIF-1α의 발현이 연관성 있음을 밝혔다. 이와 같은 결과들로부터 성상세포로부터 분비되는 CCL20가 아교모세포종이 저산소에 잘 적응하도록 돕는 역할을 한다는 것을 밝혔다.