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OT-55 and the epigenetic regulator marinostat induce immunogenic cell death in imatinib-sensitive and -resistant chronic myeloid leukemia : OT-55와 후성 유전 조절 물질 martinostat의 면역 세포 사멸을 통한 imatinib 민감성 및 저항성 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia)의 표적 항암 치료
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.advisor | Marc Francois Diederich | - |
| dc.contributor.author | 알로란 | - |
| dc.date.accessioned | 2018-11-12T00:58:55Z | - |
| dc.date.available | 2018-11-12T00:58:55Z | - |
| dc.date.issued | 2018-08 | - |
| dc.identifier.other | 000000152312 | - |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10371/143216 | - |
| dc.description | 학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과, 2018. 8. Marc Francois Diederich. | - |
| dc.description.abstract | 면역 원성 세포 사멸 (Immunogenic cell death, ICD)은 면역 체계의 적응력있는 팔에 관여하는 일련의 사건으로 나타났습니다. 초기 자극에 따라 암 세포 사멸은 세포 표면의 변화와 손상 관련 분자 패턴의 방출과 관련된 일련의 사건을 특징으로하는 ICD로 정의 할 수 있습니다. 이 현상은 암에 대항하여 작용하는 면역계의 대 식세포 및 수지상 세포를 관여시킵니다.
본 연구에서는 만성 골수성 백혈병 (CML) 세포에서 bis (4- hydroxycoumarin) 유도체 인 OT-55와 histone deacetylase inhibitor martinostat가 소포체 ER 응력에 따라 ICD를 유발한다는 것을 발견했다. 우리는 T315I 돌연변이가있는 세포에서 ICD 유도의 첫 번째 시연을 제공합니다. OT-55는 종양 괴사 인자 α에 의해 유도 된 핵 인자 -κB의 활성화를 억제하고, 생체 내 제브라 피쉬 모델에서 CML 일차 폭발에 의해 종양 형성을 억제하기 위해 이마티닙과 함께 사용될 때 상승 효과를 나타냈다. 또한 OT-55는 T315I 돌연변이 세포에서 omacetaxine과 상승 작용하여 골수 세포 백혈병 1의 발현을 억제함으로써 세포 사멸을 유발한다. OT-55는 상승 된 알데하이드 탈수소 효소 활성 및 미토콘드리아 산화 대사를 약화시킴으로써 줄기 유사 특성을 갖는 CML 세포를 표적으로 삼았다. vorinostat와 비교하여, 마티노 스탯은 아세틸 화 수준을 증가시키고, 세포 증식, 생존력 및 CML 세포의 콜로니 형성을 훨씬 낮은 농도로 증가시켰다. 이마티닙 감수성 및 내성 CML 세포 모두에서 이마 닙과 함께 시너지 효과가 나타났다. | - |
| dc.description.tableofcontents | INTRODUCTION 1
1. Cancer-associated cell death 1 2. Immune surveillance against cancer 4 3. Immunogenic cell death 5 4. Chronic myeloid leukemia (CML) 10 5. Immune surveillance in CML 11 CHAPTER 1 13 1. Purpose of this study 14 2. Materials and methods 16 2.1. Chemistry 16 2.2. Cell culture and treatment 16 2.3. Human primary sample 17 2.4. Cell Proliferation and viability 17 2.5. Cell cycle distribution 18 2.6. Protein extraction and western blot 18 2.8. Colony formation assay 19 2.9. Transient transfection and luciferase reporter gene assay 20 2.10. Analysis of immunogenic cell death markers calreticulin and ectopic expression of ERp57 20 2.11. Detection of HMGB1 release 20 2.12. Phagocytosis of OT-55 treated cell by macrophage 21 2.13. Detection of cancer stem cells 21 2.14. Measurement of mitochondrial metabolic activity 22 2.15. In vivo toxicity assay 22 2.16. Zebrafish xenograft assay 22 2.17. Transmission electron microscopy (TEM) 23 2.18. Statistical analysis and bioinformatics 24 3. Results 25 3.1. OT-55 inhibits the proliferation and viability of imatinib-sensitive or -resistant CML cell lines. 25 3.2. OT-55 shows differential toxicity in healthy PBMCs and no acute and chronic toxicity in mice. 26 3.3. OT-55 inhibits CML cell cycle and colony formation, and induces apoptosis. 27 3.4. OT-55 induces ER stress response in CML. 29 3.5. OT-55 induces ectopic-calreticulin, ectopic ERp57 and HMGB1 release in CML. 30 3.6. OT-55 promotes phagocytosis of imatinib-sensitive and -resistant CML. 31 3.7. OT-55 shows synergistic cytotoxicity in combination with imatinib. 33 3.8. OT-55 and imatinib combination show mitochondrial damage and onset of apoptosis. 35 3.9. OT-55 and imatinib abrogate tumor formation in zebrafish xenograft assay. 36 3.10. OT-55 inhibits tumor necrosis factor α (TNFα)-induced NF-кB activation in K562 cells. 38 3.11. OT-55 shows synergistic cytotoxicity in combination with omacetaxine on KBM-5-T315I and K562R cells. 40 3.12. OT-55 inhibits ALDH positive cells and mitochondrial oxidative metabolism of ALDH high K562R cells. 42 3.13. OT-55 and omacetaxine abrogate tumor formation of K562 R cells in zebrafish xenograft assay. 44 4. Discussion 45 CHAPTER 2 50 1. Purpose of this study 51 2. Material and methods 52 2.1. Cell culture and treatment 52 2.2. Cell proliferation and viability 53 2.3. Cell cycle distribution 53 2.4. Protein extraction and western blot 54 2.5. Evaluation of apoptosis 54 2.6. Colony formation assay 55 2.7. Analysis of immunogenic cell death markers calreticulin and ectopic expression of ERp57 55 2.8. Detection of HMGB1 release 56 2.9. Statistical analysis 56 3. Results 57 3.1. Martinostat inhibits cell proliferation in la ow concentration range compared to vorinostat 57 3.2. Martinostat inhibits CML cell viability in low concentration range compared to vorinostat 58 3.3. Martinostat and vorinostat inhibit CML colony formation 59 3.4 . Martinostat inhibits CML cell cycle 60 3.5. Martinostat showed ectopic expression of calreticulin and ERp57 61 3.6. Martinostat in combination with imatinib shows caspase dependent apoptosis in CML. 62 3.7. Martinostat shows synergistic cytotoxicity in combination with imatinib in CML. 64 3.8. Martinostat re-sensitizes imatinib-resistant cells to imatinib treatment and shows synergistic cytotoxicity 65 3.9. Martinostat in combination with imatinib inhibits colony formation of imatinib-sensitive and resistant CML 66 4. Discussion 68 REFERENCES 71 ABSTRACT IN KOREAN 81 | - |
| dc.language.iso | en | - |
| dc.publisher | 서울대학교 대학원 | - |
| dc.subject.ddc | 615 | - |
| dc.title | OT-55 and the epigenetic regulator marinostat induce immunogenic cell death in imatinib-sensitive and -resistant chronic myeloid leukemia | - |
| dc.title.alternative | OT-55와 후성 유전 조절 물질 martinostat의 면역 세포 사멸을 통한 imatinib 민감성 및 저항성 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia)의 표적 항암 치료 | - |
| dc.type | Thesis | - |
| dc.contributor.AlternativeAuthor | ALORAN MAZUMDER | - |
| dc.description.degree | Doctor | - |
| dc.contributor.affiliation | 약학대학 약학과 | - |
| dc.date.awarded | 2018-08 | - |
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