Side Branch Formation in Mammary Glands by ID2 Through the Induction of Differentiation into Luminal Progenitor Cells

Abstract

유선은 주 가지 (primary duct) 신장 및 곁가지 (side branch) 생성을 통해 유선 조직의 표면적을 최대로 넓힌다. 주 가지는 유두로부터 직접 뻗어 나온 가지이며, 가지의 최전방에 분열이 매우 활발한 세포 덩어리인 말단 싹 (TEB, terminal end bud) 이라는 구조를 가진다. 말단 싹의 분열을 통해 하나였던 주 가지가 둘로 나뉘어지는 방식으로 점차 가지를 늘려가며 유방의 지방조직을 채운다. 이렇게 주 가지의 신장이 일어남과 동시에, 말단 싹 분열과는 독립적인 메커니즘으로 새로운 가지가 주 가지의 가운데 부분으로부터 뻗어 나온다. 이를 측면 가지 형성 혹은 곁가지 형성이라 부른다. 최근의 한 연구팀은 주 가지의 신장 방향 및 신장 속도가 주 가지들 서로간의 공간적 방해를 통해 일어나는 것이라는 예측을 수학적 모델링을 이용해 보고한 바 있다. 하지만 곁가지가 어떠한 방식으로 생성되고 신장되는지에 대한 연구는 아직까지도 보고된 바가 매우 적다.<br/> 유선줄기세포 (MaSC, mammary stem cell) 는 이분화전구세포 (bipotent progenitor cell) 로 분화하며, 다시 내강세포 (luminal cell) 혹은 근상피세포 (myoepithelial cell) 계열로 분화할 것이라 추측된다. 하지만 아직까지 유선줄기세포를 특이적으로 표지 할 수 있는 마커가 밝혀지지 않았기 때문에 현재 기술로써는 유선줄기세포가 어떠한 계열의 세포로 분화하는지 또 어떠한 방식으로 분화하는지를 파악하기 매우 힘들며, 실제로도 유선줄기세포 및 이분화전구세포의 특정 계열 분화에 대한 연구가 매우 미흡하다. 따라서 유선줄기세포와 이분화전구세포가 어떠한 메커니즘으로 특정 계열로의 분화를 결정하는지를 밝히는 것은 유선발달 연구에 있어서 매우 중요한 부분이다.<br/> 본 연구에서는 ID2 단백질이 K6+ 이분화전구세포를 CD61+ 내강전구세포 (luminal progenitor cell) 로 분화 시키며, 이를 통해 곁가지가 생성될 수 있다는 내용을 새로이 보고하고자 한다. ID2 유전자 결손 쥐는 곁가지 생성 발달이 제대로 일어나지 않으며, K6+ 이분화전구세포가 CD61+ 내강전구세포로 분화하지 않는다. 반대로, ID2 과발현 쥐는 곁가지의 수가 매우 증가하였으며, K6+ 이분화전구세포 역시 CD61+ 내강전구세포로 활발히 분화하였다. 특히, CD61+ 내강전구세포는 주 가지가 아닌 곁가지에서만 특이적으로 발견되는데, 이는 CD61+ 내강전구세포가 곁가지 형성에 영향을 줄 수 있다는 것을 뜻한다. 호르몬 발생을 최소화 시킨 난소절제쥐 (Ovariectomized mice) 연구를 통해, ID2 단백질은 프로게스테론 (progesterone) 의 하위 매개체로써 내강세포계열로의 분화 및 곁가지 생성을 유도한다는 것을 밝혔다. <br/> 결론적으로, 본 연구는 ID2 단백질이 프로게스테론 신호의 주된 인자로써, K6+ 이분화전구세포의 CD61+ 내강전구세포로의 분화를 유도함으로써 곁가지를 생성을 일으킨다는 것을 보고하고자 한다.