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Validation of CST3 and GDF15 as potential therapeutics for pulmonary and kidney fibrosis : CST3와 GDF15 cytokine의 폐와 신장의 섬유화 치료제로서의 유용성 평가

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Authors

김영임

Advisor
박종완
Major
의과대학 의과학과
Issue Date
2018-08
Publisher
서울대학교 대학원
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의과학과, 2018. 8. 박종완.
Abstract
Fibrosis는 다양한 조직에서 발생하는 비정상적인 상처치료 과정에 의해 유발되는 만성적인 질병이다. 상처회복 과정은 크게 세 단계로 진행 되는데 이는 크게 (1) 염증반응 (2) 세포 증식 (3) 손상부위의 재건과 흉터 형성 과정을 거쳐 종결된다. 이러한 조직 재생 과정 동안, epithelial cell과 fibroblast의 상호작용은 세포증식 손상부위의 재건 단계에서 점진적으로 조절된다. 세포증식단계에서 과활성화 된 fibroblast는 정상적인 조직의 재구성과 흉터 형성을 위한 extracellular matirix를 구성하는 다양한 물질들을 생산하는 중요한 자원으로 기능을 한다. 정상적인 상처 재생 과정이 종결된 후 활성화된 fibroblast는 세포사멸 과정을 거치면서 제거되고 이 자리를 정상 epithelial cell이 채워야 하는데, 이 때 myofibroblast가 제대로 제거되지 않는 경우 정상적인 epithelial cell이 상처부위를 메꿀 수 없게 되고 조직에 경화가 진행되면서 fibrosis를 일으키게 된다.

본 연구에서 우리는 epithelial layer에서 분비되는 물질이 myofibroblasat의 사멸을 촉진하는 것을 밝히고 이로 인해 세포의 분화가 멈추는 것을 in vitro 실험으로 확인하였다. 이와 함께 epithelial cell이 분비한 cytokine인 cystatin C (CST3) 와 GDF15 보충해주는 경우, 다양한 조직에서의 fibrotic disease의 진행을 막는 치료전략이 될 수 있음을 증명하였다. 이러한 cytokine의 발굴을 위해 proteome profiler array system을 이용하였고 여기서 발굴된 CST3와 GDF15 재조합 단백질이 fibroblast의 분화와 성장을 억제할 수 있음을 확인하였고, 다양한 기관에서 분리한 primary fibroblast에서 두 cytokine이 세포 사멸을 일으키고 ECM 생산을 억제하는 기능을 하는 것을 밝혔다. 또한, in vivo model에서 CST3와 GDF15 재조합 단백질의 fibrotic disease치료효과를 확인하기 위해 bleomycin induced lung fibrosis model과 ureteral obstruction-induced fibrosis model을 이용하였다. 이와 함께, ILD human lung tissue에서 CST3와 GDF15의 발현이 감소되어 있음을 확인하였다. 이러한 fibroblast의 성장과 분화 억제는 TGF-β receptor 를 antagonizationg하면서 SMAD2/3 signaling cascade를 막음으로 이루어 지는 것을 확인하였고, 또한 N-Myc의 활성을 저해하는 기능을 하는 것을 확인하였다.

이상의 결과들은 정상 epithelial cell이 분비하는 CST3와 GDF15 cytokine에 의해 epithelial-fibroblast 의 tissue homeostasis가 정밀하게 조절될 수 있음을 제안하고 특히 myofibroblast의 과성장, 과분화를 억제하는 기능을 할 수 있음을 밝히고 있다. 이로 인해, CST3와 GDF15 cytokine는 fibrosis progression을 억제하는 새로운 치료제로서 가능성을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/143330
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