신경교세포의 에너지 및 물질대사 변화가 알츠하이머병의 병인기전에 미치는 영향 연구

Abstract

알츠하이머병 (Alzheimers disease, AD) 환자의 뇌에는 병리학적 특성인 베타-아밀로이드 (β-amyloid peptides, Aβ)의 비정상적 축적과 과인산화된 타우 단백질 (tau proteins)의 응집 이외에도 신경염증반응 (neuro-inflammation)이 보여진다. Neuro-inflammation은 주로 신경교세포 (glial cells)인 미세아교세포 (microglia)와 성상세포 (astrocytes)의 염증활성에 의해 나타나는 것으로 보고되어 왔지만, 아직 정확한 발생 기전과 AD 발병에서의 역할은 명확하지 않은 상태이다. Part. I에서는 microglia가 Aβ에 반응하여 주 에너지생산 기전이 mitochondria의 산화적 인산화 (oxidative phosphorylation, OXPHOS)에서 해당과정 (glycolysis)로 변환되며 염증반응이 활성화됨을 확인하였다. 하지만 활성화된 microglia는 최종적으로 세포 내 중요 에너지대사의 손상과 함께 Aβ에 대한 반응이 현저히 떨어지는 Aβ-tolerance 상태가 되었다. 이 tolerant microglia에 합성 interferon-γ를 처리하여, microglia의 대사상승 (metabolic boosting)을 일으킴으로써 Aβ에 노출된 후, 같은 자극으로도 염증활성이 나타나지 않는 tolerant microglia의 활성화 기능이 정상화되고, 5XFAD에서 AD 병변이 완화되는 것을 확인하였다. Part. II에서는 활성화된 astrocyte에서 과발현하는 단아민 산화효소 (monoamine oxidase, MAO)와 AD의 주 병변인 Aβ plaque의 정적 상관관계 (positive correlation)을 5XFAD 쥐 뇌의 실시간 촬영을 이용함으로써 보고한다. AD와 같은 정신질환에서 신경전달물질 (neurotransmitter)를 직접 불활성화하는 MAO의 과활성이 보고되어 왔지만, 본 연구에서는 처음으로 AD의 진행에 따른 생체 내 시간∙공간적 MAO의 활성을 확인하였다. MAO의 활성을 탐지하도록 개발된 MAO probe-1은 MAO의 촉매작용에 의해, Aβ plaque-인지 형광체가 되어, AD의 주 병변인 Aβ plaque와 MAO의 in vivo 촬영에 사용되었다. 결과적으로 5XFAD 쥐의 대뇌피질에서 AD진행에 따른 MAO의 활성과 Aβ plaque의 성장의 밀접한 정적 상관관계를 실시간으로 확인하였으며, astrocytoma 세포주에 Aβ 처리 실험을 수행함으로써 AD 진행에 따른 MAO의 활성증가가 Aβ에 의한 활성화된 astrocyte에서 나타남을 확인하였다. 본 연구에서는 Aβ에 의한 microglia와 astrocytes의 염증활성 반응과 그 결과를 확인하였으며, 신경교세포의 형질조절이 AD의 새로운 치료적 목표가 될 것으로 기대하고 있다.