오글루넥과 아세틸레이션이 알츠하이머병의 병인기전에 미치는 영향 연구

Abstract

알츠하이머병에서 주요 원인 물질인 베타-아밀로이드와 tau 단백질에 의한 세포 독성으로 당 대사의 저하로 인한 O-GlcNAcylation의 변화와 HDAC6의 과활성화로 인한 acetylation의 변화가 알려져 있다. 하지만, O-GlcNAcylation이나 acetylation의 변화가 관여하는 구체적인 알츠하이머병의 병인 기전은 많이 연구되어 있지 않다. 따라서, 본 연구에서는 O-GlcNAcylation이나 acetylation의 변화가 알츠하이머병의 병인 기전에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.<br/> 먼저, 알츠하이머병에서 변화된 O-GlcNAcylation이 기여하는 병인 기전 연구에서는, 알츠하이머병 동물 모델과 베타-아밀로이드를 처리한 세포에서 c-Fos의 O-GlcNAcylation (S56, S57)이 증가함을 밝혔으며, 그 결과 c-Fos의 안정화와 전사 활성의 증가로 세포 사멸을 유도하는 Bim의 발현이 증가되어 세포 사멸이 촉진됨을 확인하였다.<br/> 다음으로, acetylation 연구에서는 HDAC6 억제제를 통한 acetylation 회복에 의해 나타나는 알츠하이머병 회복 기전을 규명하였다. 알츠하이머병 동물 모델이나 세포에 HDAC6억제제를 처리하였을 때, HDAC6의 기질인 Prx1의 acetylation (K197)이 증가하여 베타-아밀로이드에 의해 유도된 산화 스트레스와 과도한 Ca2+을 회복시키고, 그 결과 미토콘드리아의 축삭 수송도 회복시킴을 확인하였다. 또, tau와 Hsc70, Hsp70의 acetylation이 증가하여 서로 간의 상호 작용 증가를 통해 tau의 프로테아좀으로의 분해가 촉진됨을 밝혔고, 그 결과 응집된 tau를 포함한 전체적인 tau의 양이 감소하여, 손상된 시냅스와 기억력이 회복됨을 확인하였다.<br/> 이러한 결과를 통해서 알츠하이머병에서 변화된 O-GlcNAcylation, acetylation과 같은 단백질의 번역 후 수식화가 알츠하이머병의 병인 기전에 기여함을 알 수 있었고, 변화된 번역 후 수식화를 회복시켜 줌으로써 알츠하이머병의 병적 증상을 회복시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 단백질의 번역 후 수식화를 조절하는 것은 알츠하이머병의 중요한 치료 표적이 될 수 있을 것으로 기대된다.<br/>