Prescribing Trend of Pioglitazone after Safety Warning Release in South Korea

Abstract

연구 배경 : 프랑스 건강제품위생안전청(AFSSAPS)은 방광암 위험 유발의 사유로 당뇨병 치료제 피오글리타존 함유 제제의 사용 중지를 결정했다. 본 정보는 AFSSAPS의 요청에 따라 국립질병보험금고에서 실시한 연구결과, 동 제제로 치료받은 환자들에게 방광암 위험성이 증가함에 따른 시판허가위원회의 안전성 및 유효성에 대한 부정적 평가에 따른 것으로, 피오글리타존 함유 제제 처방 금지를 권고했다고 밝혔다. 이에 따라 대한민국 식품의약품안전처(식약처)는 2011년 6월 10일 피오글리타존 함유 제제에 대한 의약품안전성서한(안전성서한)을 발표했다. 본 연구는 기술적 역학 연구로서, 식약처의 안전성서한 발표 전후로 피오글리타존 복용자 수를 단절적 시계열 연구 설계 방법론을 활용하여 파악하고자 한다.

연구 방법 : 연구기간인 2009년 1월 1일부터 2015년 12월 31일 사이에 대한민국에서의 피오글리타존과 타 당뇨병 치료제 약물 복용자의 빈도 및 분율을 파악하기 위해 건강보험공단의 표본코호트 자료를 활용하여 단절적 시계열 연구를 진행하였다. 피오글리타존을 관심 약물로, 타 당뇨병 치료제 약물(로시글리타존, 설포닐유레아, 메트포민, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 인슐린)을 비교 약물로 선정하였다. 안전성서한 발표 전후로 약물 복용자 분율의 상대적 및 절대적 차이와 각각의 95% 신뢰구간(95% CI)을 산출하였다. 안전성서한의 영향을 파악하기 위해 최소제곱추정법과 최대우도추정을 통해 피오글리타존과 타 당뇨병 치료제 약물 복용자의 당뇨환자 빈도 및 분율을 월별로 산출하였다. 단절적 시계열 연구 설계에서 안전성서한이 결과변수에 미치는 영향을 파악하기 위해 구간회귀분석 방법에 적절한 모델을 적용하였다. 시계열 데이터의 자기상관성과 계절성의 유무는 더빈-왓슨 (DW) 통계량과 딕키-풀러 (DF) 통계량을 사용해 검증했다.

연구 결과 : 총 80,724명의 당뇨병 환자가 연구기간에 포함 되었으며, 이 중, 피오글리타존 복용자는 12,249명(15.17%)이었다. 식약처의 피오글리타존 안전성서한 발표 후, 피오글리타존 복용자 분율의 상대적 차이는 -8.13% (95% CI: -8.41%, -7.86%)이었으며, 절대적 차이는 -1.04% (95% CI: -1.40%, -0.68%)이었다. 로시글리타존, 설포닐유레아, 메트포민, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 그리고 인슐린 복용자 분율의 상대적 차이는 다음과 같았다: -99.82% (95% CI: -240.10%, -41.50%), 0.29% (95% CI: 0.27%, 0.30%), 209.03% (95% CI: 203.62%, 214.60%), 18.81% (95% CI: 18.37%, 19.26%). 안전성서한 발표와 피오글리타존 복용자 수 감소 간 유의한 연관성을 보였다(p<0.05). 피오글리타존의 시간에 따른 추세의 자기상관성은 존재하지 않았지만(DW: 2.0988, p<DW: 0.5741, p>DW: 0.4259), 계절성은 존재했다 (DF Unit Root: -1.94, p>0.05). 만약 식약처의 안전성서한이 발표되지 않았다면 피오글리타존의 복용자 수는 꾸준한 상승세가 관찰 됐을 것이며, 2015년 12월 31일 기준으로 1,000명의 당뇨병 환자 중 실제로 관찰된 60명보다 약 1.5배인 90명의 피오글리타존 복용자가 존재했을 것이다.

결론 : 식약처의 피오글리타존 복용에 따른 방광암 위험 안전성서한 발표 직후 당뇨병 환자 중 피오글리타존 복용자의 분율이 감소 됐음을 확인했다. 안전성서한 발표로 인해 단기적으로 피오글리타존 복용 감소 추세를 보였지만, 시간이 지날수록 단기적 감소 추세를 보이기 전인 안전성서한 발표 이전의 상태를 회복했다. 즉, 식약처의 안전성서한으로 인해 단기적 감소 효과는 있었지만, 본 연구 결과에서 관찰된 복용자 분율의 감소에도 불구하고 피오글리타존은 여전히 높은 비율로 당뇨병 환자들에게 처방되고 있어, 대한민국 국민의 건강 및 약물 복용으로 인한 부작용 등 안전성을 강화하기 위해 식약처, 건강보험공단, 건강보험심사평가원 간의 긴밀한 협조가 필요하다.

Introduction : On June 10th, 2011, South Koreas Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) issued a safety warning which reported an increased risk of bladder cancer among those prescribed with pioglitazone. Hence, this study was conducted to quantify the prevalence of pioglitazone users before and after the safety warning.

Methods : To estimate the proportion of pioglitazone and other antidiabetic drugs by using an interrupted time series design between January 1st, 2009 and December 31st, 2015 in South Korea using the National Health Insurance Service-National Sample Cohort database. Study drugs were pioglitazone and other antidiabetic drugs such as, rosiglitazone, sulfonylurea + metformin, dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitors + glucagon-like peptide (GLP)-1 analogues, and insulin analogues. Relative and absolute change in drug users were estimated with 95% confidence intervals (CI). To estimate the impact of the intervention, the monthly number of pioglitazone and antidiabetic drug users among total diabetes mellitus (DM) patients were presented by applying ordinary least-squares regression and maximum likelihood estimation. A segmented regression approach was utilized to analyze the interrupted time series design by testing the effect of an intervention on the outcome of interest using an appropriately defined impact model. The assumption of autocorrelation for time-series data was assessed using Durbin-Watson (DW) statistics and seasonality or stationarity was assessed using the Dickey-Fuller (DF) unit root test.

Results : From our study period, there were a total of 80,724 DM patients and amongst them, 12,249 were pioglitazone users (15.17%). The relative change after the intervention for pioglitazone was -8.13 (95% CI: -8.41 to -7.86) and its absolute change was -1.04 (95% CI: -1.40 to -0.68). The relative change was -99.82 (95% CI: -240.10 to -41.50) for rosiglitazone, 0.29 (95% CI: 0.27 to 0.30) for sulfonylurea + metformin, 209.03 (95% CI: 203.62 to 214.60) for DPP-4 inhibitors + GLP-1 analogues, and 18.81 (95% CI: 18.37 to 19.26) for insulin analogues. The MFDS safety warning for pioglitazone was associated with an immediate 177 decrease of pioglitazone users (p<0.05). For pioglitazones Time trend, no autocorrelation was present (DW: 2.0988, p<DW: 0.5741, p>DW: 0.4259) whereas stationarity was present (DF Unit Root: -1.94, p>0.05). If the intervention had not been implemented, the proportion of pioglitazone users would have shown a continuous increasing trend, eventually reaching a proportion of 90 per 1,000 DM patients, which is approximately 50% greater than the proportion at December 31st, 2015.

Conclusions : The safety warning on pioglitazone led to a moderate decrease in pioglitazone users amongst DM patients. Despite the decrease, pioglitazone is still widely prescribed to DM patients, stressing the need to develop and implement strategies to assess and enhance drug safety.