Lactobacillus plantarum prevents depressive-like behavior and immune changes evoked by chronic social defeat stress

Abstract

Accumulating evidence shows connection between the microbiota, immune system, and the central nervous system (CNS) in stress-related disorders. This study tested whether gut-microbes can promote serotonergic signaling, and eventually modulate depressive-like behavior, immunoregulation, and gut microbiota in chronic social defeat stress. Gut microbiota can promote the signals to modulate tryptophan hydroxylase-1 (TPH-1) expression in the gut and subsequent serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) biosynthesis. In previous research [1], we identified the specific strain of Lactobacillus which can induce Tph-1 gene. And we evaluated how oral administration of specific microorganism enhance the stress-resilience of the host and prevent stress-induced depression through aforementioned pathways and investigated the underlying immune regulation mechanism. We examined the antidepressant ability of Lactobacillus plantarum KBL396 (LP), highest 5-HT biosynthesis ability among microorganisms, in chronic social defeat stress model using spontaneous alteration test (SAT), social interaction test (SIT), and tail suspension test (TST). Administration of LP prevented behavioral deficits by social stressor and elevated 5-HT level in the brain. In addition, diminished population in regulatory T cells and dendritic cells in mesenteric lymph node and CD4+/CD8+ ratio in splenocytes was detected in stress induced groups, while the cell population in LP treated group remained close to that of the control group. Furthermore, chronic social defeat stress altered gut-microbiome composition, but there was no difference in richness and alpha diversity between the groups. Our results suggest that chronic pretreatment of LP can have antidepressant ability against social stressor, systemic immune regulation ability, and protective gut environment through LP induced microbial community composition.

장-뇌 축이란, 장내 미생물과 중추신경계와의 양방향 소통을 의미한다. 장내미생물이 신경망을 통해 뇌에 영향을 주고, 면역세포를 자극하여 뇌와 소통하는 등 장과 뇌 사이에 서로 신호를 주고 받는 다는 연구들이 밝혀지고 있다. 이 연구는 스트레스로 인한 행동 증상을 장내 미생물이 면역 조절과 세로토닌 생합성 능력을 통해서 조절할 수 있는지를 확인하였다. 한국인 대변에서 분리한 새로운 균주들 가운데, 락토바실러스 플란타룸 KBL396은 선행 연구를 통해 세로토닌 생합성 능력이 가장 높아서 선정되었다. 락토바실러스 플란타룸 KBL396을 35일간 만성적으로 제공하고하였다. C57BL/6 마우스에 7 일간 사회적 패배 스트레스를 유도하였고, 우울 유사 증상 및 공간 기억력을 사회적 친밀감 실험, 꼬리 매달기 실험, 그리고 미로 실험을 이용하여 확인하였다. 사회적 패배 모델을 이용한 우울증 유도 마우스 실험에서 락토바실러스 플란타룸 KBL396을 투여한 그룹은 우울 사회적 친밀도 감소의 예방, 우울 유사 증상의 예방, 그리고 공간 기억에 대한 변화를 확인할 수 있었다. 마우스 뇌에서의 세로토닌의 양, 세로토닌 수용체의 발현량, 세로토닌 재흡수 수용체의 발현량의 변화를 보았다. 사회적 패배 스트레스는 비장의 CD4+/CD8+ T 세포의 비율을 감소시켜 면역력을 낮추지만, 락토바실러스 플란타룸 KBL396 투여군은 비율을 유지하는 결과를 보였다. 생체 내 부적절한 면역반응을 조절 및 감시하는 역할을 하는 조절 T 세포와 항원 전달 세포인 수지상세포의 장간막 림프절에서 비율이 스트레스를 받으면 감소하지만, 락토바실러스 플란타룸 KBL396 투여군에서는 감소를 예방하였다. 마이크로비옴 분석 결과 장내 균 다양성은 그룹 간 차이가 없었지만, 장내 균의 군집 구조가 다르다는 것이 확인하였다. 락토바실러스 플란타룸 KBL396의 투여군은 아커만시아와 파라박테로이데스의 증가를 확인하였다. 스트레스로 인한 면역 체계의 변화와 장내 미생물 군집의 변화는 락토바실러스 플란타룸 KBL396의 35일간의 투여로 인한 예방 효과를 보여주었다.