Novel MET inhibitor's efficacious effect in clinically relevant MET mutations

Abstract

Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR)은 Mesenchymal-epithelial transition factor (MET)이라고도 알려져 있으며, HGF는 MET의 유일한 리간드로 알려져있다. MET은 상처 회복, 혈관신생, 간 재생에 영향을 끼친다. HGF가 MET에 결합하면, MET의 활성이 이루어지고, 이는 암세포의 침략과 전이를 일으키는 원인이 된다. MET의 종양을 형성하는 특성은 증폭, 과발현, 돌연변이에 의하여 일어나며, 이러한 변화들은 MET을 계속해서 활성시키는 원인이 되는 것으로 알려져있다. 이러한 변화들은 세포의 증식, 운동성, 생존에 영향을 주는 신호전달체계를 활성시키게 된다. 여러 암종에 걸쳐서 MET의 변화가 일어나는 것이 알려져 있으며, 현재 글로벌 제약회사들이 MET을 타깃하는 약물을 개발하고 있으나 현재 FDA의 승인을 받은 약물이 없는 상태이다. ABN401은 MET 특이적으로 ATP와 경쟁하여 MET의 활성을 막는 약물이다. 위 연구는 ABN401의 MET 특이적 억제 효과와 임상에서 많이 발견되는 MET 돌연변이에서의 억제효과를 확인하는 실험을 수행하였다. MET 특이성을 확인하는 실험에서 MET이 증폭되어 있는 세포주에서 ABN401의 효능을 확인할 수 있었으며, MET이 발현이 많이 되어있지 않은 세포주에서 ABN401의 효능이 없는 것을 확인하였다. In vitro, in silico, 재조합 단백질실험에서 ABN401의 효능을 평가한 뒤, ABN401의 돌연변이 별 효능에 대하여 평가를 수행하였다. 그 결과 몇몇의 돌연변이에서 MET의 인산화가 약물의 농도에 따라 저해되는 것을 확인하였으며, 돌연변이에 의한 특징 중 하나인 운동성이 약물을 처리함에 따라 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 위 연구 결과는 ABN401이 강력한 MET 저해제이며, MET 유전자에 변화가 있는 환자들에게 효능이 있음을 시사한다. 또한, ABN401의 돌연변이 별 효능 평가 결과는 임상에서 환자군 선별에 중요한 지표로 사용될 수 있음을 시사하는 바이다.

Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR) is also known as Mesenchymal-epithelial transition factor (MET). HGF is the only known ligand for MET. MET is required for wound healing, hematopoiesis, and liver regeneration. Activation of MET, which is achieved by binding of HGF, induces cell invasion and metastasis. MET expresses the oncogenic characteristics in several ways

MET amplification, over-expression, and mutations lead to constitutive activation of MET. Those alterations activate downstream signaling responsible for cell proliferation, motility, transformation, and survival. Across all the cancer types, MET alternation is frequently reported. Global pharmaceutical companies are currently developing MET targeting drugs. However, currently, there is no FDA approved MET inhibitors. Because of this medical unmet need, ABN401, a novel ATP competitive MET inhibitor was designed. In this study, we will show ABN401s specificity in MET and its inhibitory effect in known clinically relevant MET mutations. To find out the MET specificity in vitro, MET amplified cell lines and non-MET expressing cell lines were chosen then treated with ABN401. In vitro, in silico, and recombinant protein study result suggest that ABN401 selectively inhibits MET. In addition, ABN401 has efficacy in clinically relevant MET mutations. For mutations, which ABN401 has an effect on, phosphorylation of MET was blocked by ABN401 dose dependently. As a result, this study suggests that ABN401 is the potent MET inhibitor that has a therapeutic effect on patients with MET alterations. Also, ABN401s effect on mutation suggests which patients should be included or excluded from clinical trials.