Simultaneous immunotherapy with PD-L1 checkpoint blockade and interferon-beta augments anti-tumor therapeutic efficacy

Abstract

PD-L1 체크포인트억제제는 기존의 항암요법과 달리 장기생존가능특성으로 다양한 암종에서 획기적인 결과를 보여주고 있다. 하지만 소수의 환자들만이 이 약물에 반응을 보이며 최근 많은 연구를 통해서 종양미세환경에서의 침윤성 림프구 부족이 무반응의 원인으로 밝혀지고 있다. 이에 따라 림프구를 종양미세환경으로 모집할 수 있는 물질과의 병용투여가 요구되어지고 있다. 이에 따라 본 연구진은 타입 I 인터페론 중 하나인 인터페론베타와 항 PD-L1 항체의 동시적 면역치료를 통한 항암치료 효능을 연구하고자 한다. 인터페론베타는 여러가지 면역조절기능을 가지고 있으나 특히 종양미세환경으로 림프구를 모집할 뿐더러 주변에 있는 면역세포의 분포 또한 조절하는 기능을 가지고 있다. 본 연구에서는 인터페론베타가 림프구를 모집하는 케모카인을 유도 할뿐더러 CD4와 CD8 T 세포를 종양미세환경으로 유도하는 것을 확인하였다. 또한 인터페론을 투여한 그룹의 종양미세환경에서 Th1과 Th2와 관련된 케모카인을 분석하였을 때 조절 T세포의 모집을 억제시키는 Th2와 관련된 케모카인을 억제시킨 것을 확인할 수 있었다. 하지만 인터페론베타에 의해 T세포 억제시그널과 관련된 PD-L1의 발현이 증가하는 것을 확인하였고 이에 따라 항 PD-L1항체를 이용하여 PD-1/PD-L1 결합을 막음으로써 T세포의 세포독성효과를 되살리는 것을 확인할 수 있었다. 또한 이에 대한 동시적면역치료 효과는 동종이식 마우스 모델 뿐더러 인간화마우스 모델로 확인하였으며 병용투여그룹이 단독투여 그룹보다 마우스의 전체생존율을 증가시킬뿐더러 종양의 성장을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.

따라서 인터페론베타와 PD-L1 체크포인트 억제의 동시적치료는 면역치료제로써 가능성있는 조합임을 보여주었다.

Recently, PD-L1 checkpoint inhibitors, kinds of immunotherapy, have revolutionized the treatment of cancer. This therapy has shown dramatic response in patient by increasing overall survival as well as showing a better safety profile compared to traditional cancer therapy. However, only a few patients correspond to this benefit. There are many reasons for this, but lack of tumor infiltrating lymphocyte (TIL) in tumor microenvironment (TME) is considered the most significant cause. Therefore, combination therapies that is designed to bring T cells into tumor site would be considered for the future promising cancer therapy. We hypothesized that combination therapy with interferon-beta (IFN-β) and PD-L1 checkpoint inhibitor could enhance the efficacy of anti-tumor immune responses and complement each other. IFN-β has various immune modulatory function. Especially, it recruits lymphocytes into tumor site and regulates sub-population of the surrounding immune cell. We confirmed that administered IFN-β promoted chemokines such as CCL5 and CXCR3 ligand, which is contributed to recruiting lymphocyte in TME. In addition, we found that tumor infiltrating CD4+ and CD8+ T cell are accumulated in respond to IFN-β. Furthermore, IFN-β treatment significantly decreased mRNA expression of Th2 related chemokine, which suppressed the recruitment of Treg in TME. However, increased expression level of PD-L1 has been also observed in tumor. The PD-L1 molecule is associated with the inhibitory signaling of T cell. We thought that PD-L1 checkpoint inhibitors could offset this effect. Thus, we blocked the PD-1/PD-L1 interaction by using the anti-PD-L1-mAb to reactivate the T cell. This combination treatment result in not only increasing the overall survival but also inhibiting tumor growth in syngenic mouse model as well as a humanized mouse model.

Our data suggests that simultaneous immunotherapy with interferon-beta and PD-L1 blockade is potential immune combination therapy.