Microglial STAT3-mediated neuron-microglia interactions in major depressive disorder

Abstract

미세아교세포는 중추신경계에 존재하는 신경아교세포계의 한 종류로 뇌와 척수의 신경기능을 보조하거나 보호하는 기능을 한다. 특히, 신경-미세아교세포의 상호작용은 신경-면역계를 정상적으로 유지하는 대표적인 기전 중 하나로 알려져 있으며, 미아교세포의 활성화 상태를 조절하는 것은 신경-면역계의 균형을 유지하는데 매우 중요하다. 신경-면역계의 불균형은 곧 알츠하이머병, 파킨슨병, 주요우울장애 등 여러 신경정신질환의 원인이 되기도 한다. 하지만 신경-미세아교세포의 상호작용이 이러한 신경정신질환에서 어떤 기능을 하는지는 알려져 있지 않다. 신호변환 및 전사활성인자 3 (STAT3)는 일반적으로 면역세포에서 다양한 사이토카인과 성장인자들에 의해 발현되고, 세포 활성화를 일으켜 염증성반응을 일으키는 역할을 유전자이다. 이 연구에서는 미세아교세포-특이적 STAT3 결손이 주요우울장애같은 신경정신질환에서 신경-미세아교세포의 상호작용을 통해 신경면역계의 균형을 유지하고 증상을 완화시킬 것이라는 가설을 세워 연구를 진행했다. 먼저, 미세아교세포-특이적 STAT3 결손 (STAT3fl/fl

LysM-Cre+/-) 마우스 모델 제작하여 미세아교세포의 STAT3 유전자 활성을 억제시켰고, 장기간의 스트레스로 우울증을 유도한 후 행동분석실험인 강제 수영, 꼬리 매달리기, 자당 선호 및 오픈 필드 테스트를 수행하여 항우울 유사 행동을 보임을 확인했다. 흥미로운 점은 STAT3가 결손된 미세아교세포가 주변의 신경세포와 상호작용을 하여 신경세포로부터 대식세포 콜로니-자극인자 (M-CSF)의 분비를 증가시켰다는 것이다. 상호작용을 한 신경세포는 M-CSF를 자가분비하여 항우울 신호전달경로로 알려진 ERK1/2, Akt/GSK3β가 활성화 되었고, 뇌-유래 신경성장인자 (BDNF) 발현이 증가되었다. ERK1/2, Akt/GSK3β 의 활성화와 BDNF 단백질의 신경세포에서의 기능은 신경전달물질의 방출을 증가시키는 것으로 잘 알려져 있으며, 이는 곧 마우스 모델에서 보여준 항우울 유사 행동을 설명할 수 있는 근거가 된다. 결론적으로, 미세아교세포 STAT3의 기능 장애는 M-CSF에 의해 매개된 신경세포 활성을 통해 우울증 관련 행동을 조절하며, 미세아교세포 특이적인 STAT3 기능 억제는 기존의 우울증 치료가 갖고있는 한계점을 극복 할 수 있는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

Neuron-microglia interactions play a crucial role in maintaining the neuroimmune system. The balance of neuroimmune system has emerged as an important process in the pathophysiology of depression. However, how neuron-microglia interactions contribute to major depressive disorders has been poorly understood. Herein, I demonstrated that microglia-derived neuronal changes induced antidepressive-like behavior by using microglia-specific signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) knockout (STAT3fl/fl

LysM-Cre+/-) mice. I found that microglia-specific STAT3 knockout mice showed antidepressive-like behavior in the forced swim, tail suspension, sucrose preference and open field tests. Surprisingly, the secretion of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) was increased from neuronal cells in the brains of STAT3fl/fl

LysM-Cre+/- mice. Moreover, the phosphorylation of antidepressant-targeting mediators and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression were increased in the brains of STAT3fl/fl

LysM-Cre+/- mice as well as in neuronal cells in response to M-CSF stimulation. Collectively, microglial STAT3 regulates depression-related behaviors via M-CSF-mediated neuronal activity, suggesting that inhibition of microglial STAT3 might be a new therapeutic strategy for depression.