단심실형 심장병 환자에서 후기 섬유화 합병증의 발생 및 진행 양상에 대한 연구

Abstract

With the introduction of Fontan operation and the improvement of surgical techniques, single-ventricle patients have survived and had normal social participation. However, undesirable complications could cause a negative impact on life and threaten survival. The purpose of this study was to evaluate the postoperative complications of fibrosis in patients who survived for more than 5 years after Fontan operation and to focus on liver-related complications

A total of 66 patients were enrolled. They were examined for complications such as heart failure, arrhythmia, protein-losing enteropathy, hepatic fibrosis, and liver cirrhosis. To assess heart failure, echocardiography and blood markers such as B-type natriuretic peptide (BNP) and soluble ST2 were used. Hepatic fibrosis and liver cirrhosis were assessed by liver ultrasonography (USG), shear wave elastography (SWE), and blood markers such as the enhanced liver fibrosis (ELF) score, the N-terminal pro-peptide of collagen type III (PIIINP) and periostin.

The mean age of the patients was 20.3 (9.7-43.1) years, and 16.9 (6.6-34.5) years after the operation. Their mean oxygen saturation was 92.5 (78-98)%, and most of them (63/66, 95.5%) had NYHA functional class I-II status, and 14 (21.2%) were found to have supraventricular arrhythmia. Five (7.6%) suffered from protein-losing enteropathy. Liver cirrhosis was detected in 40 (60.6%) on USG and 33 (50%) on CT scan. Pre-cirrhotic liver disease was detected in all patients after 11 years of Fontan operation by liver USG. Cirrhotic findings in CT scan were more common in patients more than 15 years after Fontan operation than patients less than 15 years (78.8% vs 25%, p<0.001). Regardless of the type of surgery, LC increased by 24% (95 CI, 1.032-1.5, p = 0.022) on CT scan every 1 year after Fontan operation.

SWE value for liver stiffness was 10.8 ± 2.2 kappa, which increased compared to normal in all age group. Serum ELF scores were also elevated to median 9.6 (8.1-12.6). Periostin and ELF scores were negatively correlated with years since Fontan operation (periostin, r=-0.457, p<0.001, ELF r=-0.488, p<0.001). However, age adjusted ELF did not correlate with postoperative elapsed time. The PIIINP was significantly elevated in all ages and negatively correlated with years since Fontan operation (r=-0.77, p<0.001). PIIINP showed a high z- score at the initial stage (less than 15 years) after Fontan operation and decreased with time. SWE values, measured by USG, increased with the elapsed time after operation. BNP showed a positive correlation with years since Fontan operation (BNP, r=0.550, p<0.001).

In patients group more than 15 years after Fontan operation, the ELF score with cirrhotic changes in CT was higher than without cirrhosis (9.4±0.7 vs. 8.8±0.5, p=0.048) and positively correlated with SWE value (r=0.514, p=03009). Soluble ST2 was also higher in the cirrhotic change group (40.1±15.5 vs. 30.4±7.1 ng/mL, p=0.039).

In this study, we confirmed the development of Fontan associated with liver disease by measuring the elevation of SWE values and the PIIINP from the relatively early stage in clinically asymptomatic patients after Fontan operation. These changes progressed to radiologic cirrhosis over time, and after 15 years of operation, and the ELF and proportional SWE values were obtained. Changes in liver fibrosis were also correlated with the heart failure identified as BNP and soluble ST2, and the decrease in exercise capacity.

In conclusion, the biomarkers of fibrosis were elevated significantly in the early years after Fontan operation, and the Fontan associated liver disease progressed slowly in 15 years.

폰탄 수술 도입 및 여러 기술의 발전으로 단 심실 환자들이 생존하고, 사회에 참여하게 되었다. 그러나 원치 않는 합병증이 발생하여 삶에 부정적인 영향을 주고, 생존 유지에 위협이 되기도 한다. 이 연구는 폰탄 수술 후 5년이상 경과하였으며 일상 생활이 가능한 환자들에서, 수술 후기 섬유화 합병증 발생 상태 및 그 진행 양상을 파악하고자 하였다. 특히 간암으로 인한 사망까지 초래하는 간 합병증의 발생 상황에 대한 임상적 평가 및 혈액 평가 등의 조사를 하였다. 총 66명의 환자들이 연구에 등록되어, 합병증 발생 유무를 확인하였으며 (심부전, 부정맥, 단백소실장병증, 간 섬유화 및 간경화), 특히 간의 상태에 대해 간 초음파 및 shear wave elastography, 섬유화 상태 평가를 위한 혈청검사 (Enhanced liver fibrosis score: hyaluronic acid, N-terminal pro-peptide of collagen type III, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, periostin), 심부전 등의 평가를 위한 심장 초음파와 혈액 지표 (B-type natriuretic peptide, soluble ST2) 검사를 시행하였다.

폰탄 수술 후 16.9 (6.6-34.5) 년 이 경과한 20.3 (9.7-43.1) 세의 환자들이 연구에 포함되었다. 이들은 92.5 (78-98)% 의 산소 포화도를 보였으며 3명을 제외한 나머지는 NYHA functional class I-II 상태였다. 상심실성부정맥이 14명(21.2%), 단백소실장병증이 5명 (7.6%) 에서 확인되었고 간경화 소견을 보이는 환자는 초음파에서 40명 (60.6%), computed tomography (CT)검사에서 33명 (54.1%) 이었다. 간경화 이전의 간 변화 소견은 폰탄 수술 11년 경과 이후에는 모든 환자의 초음파 검사에서 관찰되었다. 폰탄 수술 후 15년이상 경과한 자들에서 CT검사 결과 간경화 소견이 관찰되는 경우가 15년 미만 경과한 환자보다 더 흔하였으며 (78.8% vs. 25%, p<0.001), 수술 타입과 관계없이, 폰탄 수술 후 경과 시간 1년 증가 시 CT검사에서 간경화는 24% 증가하였다 (95CI, 1.032-1.5, p=0.022).

간 stiffness 평가를 위한 shear wave elastography 값은 10.8±2.2 kappa로 모든 연령에서 정상에 비해 증가소견이 관찰되었다. 혈청 ELF값도 median 9.6 (8.1-12.6)로 증가되어 있었다. Periostin 과 ELF값은 폰탄 수술 후 경과 시간이 증가할수록 감소하는 경향을 보였다 (periostin, r= -0.457, p<0.001

ELF r= -0.488, p<0.001). 그러나 age adjusted ELF 는 수술 후 경과 시간과의 연관성은 관찰되지 않았다. N-terminal pro-peptide of collagen type III (PIIINP)는 전 연령에서 높게 확인되었으며, 폰탄 수술 후 경과 기간과 증가 할수록 감소하였다 (r=-0.77, p<0.001). 폰탄 수술 후 초기 (경과 시간 15년이하)에PIIINP 는 높은 Z score 값을 보였으며, 시간 경과에 따라 감소하는 양상을 보였고, 간 초음파로 측정한 shear wave elastography 의 경우 수술 후 경과 시간에 따라 증가 하는 양상을 보였다. BNP는 폰탄 수술 후 경과 시간에 따라 같이 증가하였다 (BNP, r=0.550, p<0.001).

폰탄 수술 후 15년 이상 경과자 들에서 CT상 간경화 소견을 보이는 환자들의 ELF 값이 non LC 그룹에 비해 높게 확인되었다 (LC vs non LC, 9.4±0.7 vs 8.8±0.5, p=0.048). Soluble ST2도 LC 그룹에서 non LC 그룹에 비해 높게 확인되었다 (LC vs non LC, 40.1±15.5 vs 30.4±7.1 ng/mL, p=0.039). 수술 후 15년이상 경과 환자들에서 ELF 는 shear wave elastography 값과 양의 상관 관계를 보였다(P=0.009, r=0.514).

본 연구에서는 폰탄 수술 후 5-15년 경과하고, 임상적으로는 무증상에 가까운 환자들에서, 비교적 초기부터 shear wave elastography 및 섬유화 지표 PIIINP의 상승을 확인하여 간 병증이 발생함을 알 수 있었다. 이러한 변화는 경과 시간이 길어지면서 영상적인 간경화로 진행되었으며, 수술 경과 기간 15년 이후에는 섬유화 지표 ELF 및 이에 비례하는 shear wave elastography 값으로 확인 되었다. 또한 이러한 간 섬유화 변화는 심부전의 진행 (BNP 및 ST2의 증가) 및 운동능력저하와 연관이 있었다.

결론적으로, 폰탄 수술 후 초기부터 섬유화 지표들의 상승이 관찰되었으며, 이후 기간 동안 폰탄 간 병증은 서서히 진행하였다.