한국인 심방세동 환자의 와파린 요법에 있어서 genotyping 의 비용효과 분석

Abstract

1. 연구배경 심방세동은 나이가 들수록 발생률이 증가하며 국내 70세이상의 약 2.41% 가 앓고 있는 가장 흔한 부정맥 질환 중 하나이다. 심방세동 환자의 경우 일반인보다 혈전생성의 위험이 커 혈전색전증으로 인한 부작용을 방지하기 위해 와파린과 같은 항응고제를 복용한다. 하지만 와파린의 경우 적정용량 이상의 양을 복용했을 때 출혈의 부작용이 커 세심한 용량조절이 필요하다. 와파린의 용량은 다양한 인자에 의해 영향을 받는데 최근에는 CYP2C9과 VKORC1 유전자의 다형성이 환자 개개인간 용량차이의 60%까지 반영한다는 연구가 있었다. CYP2C9의 주로 CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 3가지 형태의 변이가 있으며 이 중 CYP2C9*2, CYP2C9*3형태는 와파린 대사능력이 떨어져 더 적은 용량의 와파린을 투약하여야 한다. VKORC1의 경우 VKORC1 1173C>T 에서 C염기가 T염기로 바뀌면 변이가 일어나는 데 T형을 가지고 있는 환자에게서 와파린 용량을 줄여서 투여해야 한다. 이에 와파린을 투여하기 전 genotyping을 하는 것이 과연 비용효과적인지에 대한 연구를 시행하였다.

2. 연구방법 처음으로 심방세동을 진단받은 환자에 있어서 와파린 사용 이전에 genotyping을 하는 것에 대한 비용효과 분석을 하기 위해 결정분석을 실시하였다. 환자군은 CYP2C9과 VKORC1 유전자의 변이 여부에 따라 wtVKORC1+wtCYP2C9 (야생형 VKORC1과 야생형 CYP2C9을 함께 가지고 있는 환자),vVKORC1+wtCYP2C9( 변이형VKORC1과 야생형 CYP2C9을 함께 가지고 있는 환자) ,wtVKORC1+vCYP2C9(야생형 VKORC1과 변이형 CYP2C9을 함께 가지고 있는 환자), vVKORC1+vCYP2C9(변이형 VKORC1과 변이형 CYP2C9을 함께 가지고 있는 환자)의 4가지 환자군으로 분류하였다. 해당 환자군은 각각 INR<2, 2<INR<3, INR>3 중 한가지의 INR 범위에 포함되며 INR 의 범위에 따라 부작용 및 사망률 이 결정된다고 가정하였다. 분석 기간은 1년으로 설정하였고 관점은 사회적 관점으로 하였다.

3. 결과 비용효과분석 결과 genotyping 을 실시하지 않은 환자군 대비 genotyping 을 실시하였을때 71,827,275 원/ QALY 가 산출되었다. 한국에서의 ICER 임계치를 약 20,000,000원/QALY 로 봤을 때 비교대안은 비용효과적이지 않은 것으로 판단된다. 인종에 따른 민감도 분석 결과 VKORC1 유전자가 적은 백인, 흑인 순으로 갈수록 비용효과성이 떨어지는 경향이 있었고 VKORC1 유전형의 변이비율에 민감하게 반응하는 것으로 나타났다. 이 외 genotyping 의 가격에 따라서도 비용효과 분석 결과가 크게 변했는데 대안이 비용효과적이기 위해서는 genotyping 의 가격이 55,000원 수준까지 떨어져야 하는 것으로 나타났다.

4. 결론 본 연구는 심방세동에 관한 국내효과자료가 많이 부족한 상태에서 실시되었기 때문에 본 연구자료를 가지고 genotyping의 국내 사용에 있어서의 비용효과성을 일반화시키기엔 무리가 있다. 하지만 외국의 문헌들과 비교했을 때, 한국에서 VKORC1 유전자의 변이를 가진 환자의 비율이 압도적으로 높아 더 낮은 ICER 가 산출 되었음에도 불구하고, 일관되게 임계치 이상의 ICER 가 나타나는 것으로 보아, 와파린을 사용하기 이전에 genoytping을 먼저 실시하는 것은 비용효과성 측면에서 봤을 때 바람직하지 않은 것으로 보인다. 다만 genotyping 의 가격이 좀 더 낮아질 경우 비용효과적인 결과가 나올 수 있는 것으로 파악 되었다

1. Introduction Atrial fibrillation (AF) is a common arrhythmia which 2.41% of Korean people aged over 70 have and its incidence increase as people become older. AF patients are exposed to thromboembolism so that they need to take anticoagulant such as warfarin for preventing thromboembolism. But warfarin needs delicate controlling of dose because it induces bleeding when people take overdose of warfarin. Warfarin dose is influenced by variable factor. Recently it is known that CYP2C9 and VKORC1 polymorphism reflect 60% of individual dose variance. The number of CYP2C9 polymorphism is 3(CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) and two of them, CYP2C9*2, CYP2C9*3, need low dose warfarin because ability of them for metabolizing warfarin decrease. In case of VKORC1, 1173C>T is one of the mutation in VKORC1. If patient have T base instead of C base, low dose warfarin is required. Because of the reasons mentioned above, genotyping for warfarin-taking patient is needed. So this study implemented economic evaluation to know about cost-effectiveness of genotyping before taking warfarin.

2. Method This study used decision analytic model for cost effectiveness analysis of using genotyping before taking warfarin for AF patient. Patients are classified in 4 groups, wtVKORC1+wtCYP2C9 (wild type VKORC1+wild type CYP2C9), vVKORC1+wtCYP2C9 (variant type VKORC1+wild type CYP2C9), wtVKORC1+vCYP2C9 (wild type VKORC1+variant type CYP2C9), vVKORC1+vCYP2C9 (variant type VKORC1+ variant type CYP2C9). Each patient group are included in one of three INR range(INR<2, 2<INR<3, INR>3 ) and it is assumed that incidence of adverse event and mortality of AF patients are depend on INR range. Time horizon of analysis is 1 year and perspective is social perspective.

3. Result Cost effectiveness analysis of genotyping is estimated as ICER(incremental cost effectiveness ratio) and the result is 71,827,275 KRW/ QALY. It is considered that using genotype- guided information before taking warfarin is unfavorable because the threshold of ICER in Korea is about 20,000,000KRW/QALY. Sensitivity analysis is conducted and it is proved that difference in races affect the cost effectiveness of intervention. Black has higher ICER value than White or Asian. Sensitivity analysis for price of genotyping is also conducted and to be cost effectiveness, price of genotyping should be 55,000KRW.

4. Discussion This study used foreign outcome data so that it is hard to generalize the cost effectiveness of genotyping before taking warfarin. But the result is consistent with that of foreign precedent studies, so it seems that genotyping before warfarin taking is unfavorable in view of cost effectiveness. But if the price of genotyping be lower, the cost effectiveness result of genotyping can be favorable.