마우스 포르말린 통증 모델에서 봉독의 진통작용에 대한 부신 유래 에피네프린의 역할

Abstract

침자리에 희석된 봉독의 주사(봉침요법이라고도 불림)는 전통적으로 동양의학에서 만성 통증에 의한 여러 염증성, 만성 질병을 치료하는데 이용되어 왔다. 기존의 연구에서 봉독이 다양한 통증 모델에서 강력한 진통 작용을 나타냄을 보여주었다. 본 실험에서는, 포르말린에 의해 유도된 마우스 염증성 통증 모델에서 봉독이 나타내는 진통효과에 말초 에피네프린이 미치는 역할을 검증하였다. 발바닥으로 주입된 포르말린의 염증성 통증의 유발 효과를 확인하기 위해 쥐가 발바닥을 몇 초간 핥는지 확인하였다. 부신을 절제한 마우스에서 포르말린 테스트의 제 2상 에서 봉독에 의한 진통효과가 유의하게 증가하였으며 이 효과는 특히 봉독 0.8 mg/kg을 처치했을 때 가장 두드러지게 나타났다. 한편, 화학적 교감신경절제법인 6-OHDA를 복강으로 투여했을 때는, 기존에 알려진 봉독의 진통효과에 아무런 영향을 미치지 못하였다. 이 결과는 신경절후신경원이 봉독의 진통효과를 매개하지 않는다는 것을 의미한다. 다음으로, 말초 에피네프린(1과 10ul/kg)을 복강 내로 투여한 결과, 말초로 주입된 에피네프린이 부신절제술을 실시한 그룹에서 봉독의 진통효과를 포르말린 실험 제 2상에서 반전시킴을 확인하였다. 또한, 비선택적 alpha-adrenergic antagonist인 phentolamine을 투여 (5 mg/kg, i.p)하였으나 phentolamine을 처치한 그룹이 vehicle (saline)을 처치한 그룹과 동일한 진통효과를 보이는 것을 확인하였다. 반면에, 비선택적 beta-adrenergic antagonist인 propranolol을 전처치 (5mg/kg, i.p)하자 포르말린 테스트 제 2상에서 봉독의 진통효과를 유의성있게 증진시키는 것으로 확인되었다. 결과적으로, 봉독자극에 의한 부신 수질 에피네프린의 증가는 beta-adrenoceptor의 활성을 통해 피하로 주입된 봉독의 진통작용을 방해하고 있음을 보여준다. 본 연구는 말초 beta-adrenergic 수용체 길항제를 봉독치료와 병행하면 만성 통증 치료를 효과적으로 극대화 할 수 있을 가능성을 새로이 제시하였다.

Injection of bee venom (BV) into an acupoint (termed apipuncture) has been traditionally used in eastern medicine to treat several inflammatory diseases of chronic pain conditions. It is previously shown that BV produces a potent antinociceptive effect in several different models of pain. In the present study, it is investigated whether the change of peripheral epinephrine was involved in BV-induced antinociceptive effect in formalin-evoked inflammatory pain model in mice. The role of adrenal gland on BV-induced antinociceptive effect in formalin model was first evaluated in adrenalectomized mice. Adrenalectomy significantly potentiated the antinociceptive effect of BV in the late phase of mice formalin test. On the other hand, treatment of intraperitoneal 6-hydroxydopamine, the chemical sympathectomy showed no reverse in BV-induced antinociceptive effect, suggesting that sympathetic post ganglionic neuron is not involved in mediating the anti-nociceptive effect of BV. Subsequently, it is examined that intraperitoneal injection of epinephrine (1 and 10 ug/kg) reversed BV-induced antinociceptive effect in second phase of adrenalectomy-treated group. The non-selective alpha-adrenergic antagonist (phentolamine, 5 mg/kg, i.p) or beta-adrenergic antagonist (propranolol, 5 mg/kg, i.p) was administered to verify which adrenoceptors are involved in BVs antinociceptive effect. It is found that phentolamine pre-treatment did not affect the BV-induced antinociception as compared to vehicle (saline) treated group, whereas pretreatment with the non-selective beta-adrenergic antagonist (propranolol, 5 mg/kg, i.p) significantly potentiated the BV-induced antinociception in the late phase of formalin test. These results demonstrated that the antinociceptive effect of BV injection is negatively mediated in part by the binding of adrenal medullary epinephrine to beta-adrenoceptor. In conclusion, the blockade of peripheral beta-adrenergic receptor along with BV-stimulation might be a potent analgesic therapy for chronic pain.