Glycosidase Inhibitor로서의 1-Deoxy-6,8a-di-epi-Castanospermine 과 1-Deoxy-6-epi-Castanospermine의 전합성

Abstract

항암, 항 당뇨, 항 바이러스 등 다양한 질환의 치료제로서 glycosidase inhibitor가 각광을 받고 있다. glycosidase는 일반적으로 올리고 당 대사를 조절하는 것으로 알려져 있지만 소포체(ER)내의 protein folding 증진, 세포 표면 당 단백질의 안정화, 세포간 또는 세포와 바이러스 간의 인지 등에 영향을 미치는 protein glycosylation에도 관여함이 알려져 있다. 따라서 glycosidase inhibitor는 당뇨뿐만 아니라 바이러스에 의한 감염과 전이성 암과 같은 질병들을 치료할 수 있는 잠재적인 치료제라 할 수 있다. 이러한 치료제를 개발하기 위하여, 생리활성이 뛰어난 polyhydroxylated indolizidine alkaloid 가 오랜 시간 많은 관심을 받아왔다. 특히, 이들 중 castanospermine의 유도체 합성에 대한 연구가 지속적으로 진행되어 왔고, 이들의 효과적인 합성법 연구가 현재까지 활발히 진행되고 있다. 따라서, 본 연구자는 castanospermine 및 그 유도체의 효과적인 합성법 개발 및 전합성을 수행하였다. 생리 활성이 뛰어난 이들 화합물들은 구조적으로 세 개의 광학적 hydroxy 기를 포함한 네 개의 비대칭 탄소를 가지고 있기 때문에 이들의 입체선택적인 합성이 매우 도전적이고, 의미 있는 일이라고 생각하였다. 핵심 합성 전략은 ring-expandable Aza-Claisen 전위와 ring-contractable transannulation 과정을 입체선택적으로 적용하는 것으로 이를 이용하여 네 개의 비대칭 탄소의 도입 및 indolizidine 골격을 효과적으로 합성할 수 있었다. Aza-Claisen 전위의 기질인 silyl enol ether를 입체선택적으로 조절함으로써, 유도체 합성을 다양화하였다. 결론적으로, 1-deoxy-6,8a-di-epi-castanospermine과 1-deoxy-6-epi-castanospermine의 효과적인 합성을 성공하였다. 이들의 생리 활성으로는 각각 α-L-fucosidase inhibitor 와 α-D-mannosidase inhibitor로 알려져 있다