Resveratrol Inhibits IL-6-induced STAT3 Activation in Human Colon Epithelial Cells: SIRT1 as a Potential Target

Abstract

There are multiple lines of evidence supporting that chronic inflammation is linked to colon cancer. Signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3), a major transcription factor responsible for the induction of a wide range of pro-inflammatory genes, is frequently overactivated in colon tumor. One of STAT3 activators, interleukin-6 (IL-6) is a well known pro-inflammatory cytokine. IL-6 generally activates STAT3 by phosphorylation and there are some studies demonstrating that acetylation of STAT3 also affects STAT3 activation. SIRT1, NAD+-dependent histone/protein deacetylase, is considered to be an inhibitor of IL-6-induced inflammation and carcinogenesis. Resveratrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene; RES) present in grapes and red wine has been reported to possess antioxidant, anti-inflammatory and chemopreventive properties. It has been reported that RES can activate SIRT1. In the present study, I found that RES treatment significantly upregulated the expression of SIRT1 and NF-E2-related factor 2 (Nrf2) in human colon epithelial (CCD841CoN) cells. Furthermore, RES-induced SIRT1 expression was found to be regulated by Nrf2. RES-induced SIRT1 upregulation was associated with abrogation of acetylation and phosphorylation of STAT3 induced by IL-6. Conversely, sirtinol, a SIRT1 inhibitor, reversed the effects of RES on IL-6-induced STAT3 activation. In addition, IL-6-induced CCD841CoN cell migration was blocked by treatment with RES and this was restored by sirtinol. This study suggests that RES inhibits IL-6-induced colonic inflammation and cancer through induction of Nrf2-mediated expression of SIRT1 in CCD841CoN cells.

여러 연구를 통해 포도껍질과 적포도주에 함유된 레스베라트롤의 항산화, 항염증, 암예방효과가 알려져 있다. 본 연구에서는 레스베라트롤의 항염증 효과를 탐색하고 그 기전을 규명하고자 하였다. 레스베라트롤 (30 μM) 을 인체 대장 상피 CCD841CoN 세포에 3시간 처리하였을 때 탈아세틸화 효소인 SIRT1과 Nrf2의 발현과 활성도가 현저히 증가하였다. 또한 레스베라트롤은 전사인자인 Nrf2의 핵 내 이동과 전사활성 또한 증가시켰다. 본 연구에서는 레스베라트롤에 의해 유도된 Nrf2에 의해 SIRT1의 발현이 조절되는지 알아보고자 하였으며, 또한 CCD841CoN 세포주에서 싸이토카인인 인터루킨-6 (IL-6)에 의해 유발된 염증에 대한 레스베라트롤의 보호 효과 메커니즘을 규명하고자 하였다. IL-6에 의한 염증은 STAT3 (signal transducers and activators of transcription) 에 의해 매개되며, STAT3 활성은 Lys 685 잔기의 아세틸화와 Tyr 705 잔기의 인산화에 비례한다. 레스베라트롤은 SIRT1을 통하여 IL-6에 의해 유도된 Lys 685 잔기의 아세틸화와 Tyr 705 잔기의 인산화를 감소시켰다. 반대로 SIRT1 억제제인 sirtinol을 처리 시 IL-6로 유도된 STAT3에 대한 레스베라트롤의 활성 억제효과가 다시 감소하였다. 또한 IL-6에 의한 CCD841CoN 세포 이동이 레스베라트롤에 의해 억제되고, 다시 sirtinol에 의해 증가하는 것을 관찰하였다. 지금까지의 내용을 종합하면, 레스베라트롤에 유도된 Nrf2는 SIRT1의 발현을 유도하며, SIRT1이 STAT3의 아세틸화와 인산화를 감소시켜 IL-6로 유발된 대장 상피세포의 염증반응을 완화할 것으로 사료된다.