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올티프라즈 피롤로피라진 대사체에 의한 지방간염 치료효과
Inhibition of Non-alcoholic steatohepatitis by a pyrrolopyrazine metabolite (M2) of oltipraz through AMPK activation

DC Field Value Language
dc.contributor.advisor김상건-
dc.contributor.author엄정식-
dc.date.accessioned2019-06-25T16:06:29Z-
dc.date.available2019-06-25T16:06:29Z-
dc.date.issued2012-02-
dc.identifier.other000000001569-
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10371/155212-
dc.identifier.urihttp://dcollection.snu.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000001569-
dc.description학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과, 2012. 2. 김상건.-
dc.description.abstract디치올치온계 화합물인 올티프라즈는 AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성화를 통해 liver X receptor-α (LXRα) 유도성 지질 생합성을 억제한다. 본 연구는 올티프라즈가 대사되어 피롤로피라진 모핵구조를 가지는 M2로 변환된다는 점에 착안하여 M2의 비알코올성 간질환 치료 효과와 그 분자적 기전을 규명하고자 하였다. 고지질식이의 마우스모델에서 M2의 투여는 간 세포 내 지방 축적과 간 조직의 손상, 지방간염을 개선시켰으며 염증의 생체학적 지표와 혈액에서의 생화학적 지표 개선을 통해 이를 확인하였다. 또한 M2는 실험 동물모델에서 산화적 스트레스를 억제하였다. 고지질식이의 마우스와 간세포주를 이용한 실험에서 M2는 세포 내 지방산의 산화에 중요한 carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1)의 발현과 세포 내 산소 소모율의 증가를 시켰다. 이 결과는 M2가 미토콘드리아의 생체내 활성 증가와 함께 세포 내 지방산 산화능을 증가시켰음을 의미한다. 또한, M2는 지질 합성에 필수적인 LXRα와 sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c), 그 하위의 지질 생합성 효소의 유도를 감소시켜 간세포 내 지질 축적을 억제하였다. M2는 AMPK를 활성화하여 미토콘드리아의 지방산 산화능을 증가시키고 지질 생합성 효소의 유도를 억제하였다. 이러한 효과는 AMPK의 dominant negative (DN) mutant 과발현 또는 Compound C 처치를 통해 반전되었다. 이상의 결과는 M2가 AMPK 활성화를 통해 미토콘드리아의 생체 내 활성과 지방산의 산화를 증가시킴과 동시에 LXRα를 매개한 지질 생합성을 억제함으로써 지방간의 형성과 지방간염을 치료하는 효과가 있음을 증명한다.-
dc.description.abstractOltipraz, a prototype cancer-chemopreventive dithiolethione, activates AMP-activated protein kinase (AMPK). Previously, oltipraz treatment reversed liver steatosis by inhibiting liver X receptor-α (LXRα) through AMPK activation. In view of considerable biotransformation of oltipraz to M2, a pyrrolopyrazine metabolite, this study investigated whether M2 has an inhibitory effect on non-alcoholic fatty liver disease and, if so, the molecular basis. In mice fed a high-fat diet, M2 treatment attenuated liver steatosis, liver injury, and Hepatic inflammation, as shown by decreases in fat accumulation, improvements in histopathology blood biochemical parameters, and inflammatory biomarkers. M2 also improved oxidative stress markers in mice fed a high-fat diet. Consistently, M2 enhanced the capacity of fatty acid oxidation by increasing mitochondrial biogenesis with an elevation in the rate of oxygen consumption, and the expression of carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1). This was also confirmed in a hepatocyte model. Moreover, M2 treatment suppressed LXRα, SREBP-1c, and its target gene induction in the liver, supporting its anti-lipogenic efficacy. M2 caused the activation of AMPK, which contributed to its ability to inhibit the induction of lipogenic genes as well as those responsible for mitochondrial fatty acid oxidation. AMPK activation by M2 was dependent on not only activation of LKB1 but also increase of cellular AMP level. M2 strongly activated LKB1 and increased cellular AMP/ATP ratio. M2 effectively activated AMPK through phophorylaton of AMPK via LKB1 and allosteric change via AMP/ATP ratio. Collectively, these results demonstrated that M2 is effective in treating steatosis and steatohepatitis by not only increasing mitochondrial biogenesis and free fatty acid oxidation, but inhibiting LXRα-meditated lipogenesis, which results from AMPK activation.-
dc.format.extent58-
dc.language.isokor-
dc.publisher서울대학교 대학원-
dc.subject.ddc615-
dc.title올티프라즈 피롤로피라진 대사체에 의한 지방간염 치료효과-
dc.title.alternativeInhibition of Non-alcoholic steatohepatitis by a pyrrolopyrazine metabolite (M2) of oltipraz through AMPK activation-
dc.typeThesis-
dc.typeDissertation-
dc.contributor.AlternativeAuthorEOM JEONG SIK-
dc.description.degreeMaster-
dc.contributor.affiliation약학과-
dc.date.awarded2012-02-
dc.contributor.major약물학전공-
dc.identifier.holdings000000000006▲000000000011▲000000001569▲-
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College of Pharmacy (약학대학)Dept. of Pharmacy (약학과)Theses (Master's Degree_약학과)
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