Cyclosporin A inhibits prostate cancer growth by AMPK-mediated mTORC1 suppression

Abstract

Cyclosporin A (CsA), a potent immunosuppressant, exerts an antitumor effect on several cancers, including prostate cancer. However, its precise molecular mechanisms underlying CsA-mediated growth suppressive effects in prostate cancer remain largely unknown. In this study, I present evidence that AMPK mediates the antitumor effect of CsA on PC-3 prostate cancer cells. CsA suppressed PC-3 cell growth by inducing G1-arrest through inhibiting mTORC1 and its downstream targets, S6K and 4E-BP1. However, CsA rather activated Akt pathways, which promote cell proliferation and survival, through EGFR and IGF-1R. Under the same experimental conditions, AMPK was also activated in a CaMKK-β-dependent and LKB1-independent manner. Both AMPK inhibition and knockdown rescued CsA-induced G1-arrest and mTORC1 pathway inhibition. My results indicate that AMPK activation plays a crucial role in the anticancer effects of CsA by opposing Akt-mediated mTOR activation. These findings provide novel insight into the phenotypic outcomes induced by the interaction between Akt and AMPK in prostate cancer cell biology.

강력한 면역억제제로써 사용되어 온 Cyclosporin A (CsA)는 다양한 암에서 항암 효과를 나타낸다고 보고 되었다. CsA가 전립선 암세포의 성장 역시 억제한다는 많은 근거들이 있지만 정확한 분자 기전은 아직 명확하지 않다. 본 연구에서는 AMPK가 전립선암 세포인 PC-3 세포에서 CsA의 항암효과를 매개한다는 근거를 제시하였다. CsA는 cyclin D1과 같은 세포주기 조절 분자들 양을 조절함으로 G1기에서 세포주기 진행을 정지시켜 PC-3 세포의 성장을 억제시킴을 보였다. CsA는 이러한 성장 억제 신호를 mTOR 신호전달 과정을 통해 전달해 mRNA 번역에 관여하는 S6K와 4E-BP1 분자들의 활성을 억제했다. 하지만 억제된 세포 성장 현상과는 상반되게 암세포의 증식을 돕는 대표적인 생존 신호인 Akt 신호전달 과정이 EGFR와 IGF-1R를 통해 활성화되는 것을 확인하였다. 동일한 실험 조건 하에서 세포 내 에너지를 감지하는 분자로 Akt와 공통된 하위 신호전달 과정을 가지고 있는 AMPK가 동시에 활성화 되는 것을 확인하였다. AMPK 활성은 LKB1과는 무관하고 CaMKK-β에 의한 반응이다. AMPK의 활성 억제와 유전자 knockdown 실험을 통해 CsA에 의해 변화되었던 분자들이 정상으로 회복됨을 통해 AMPK가 CsA의 항암 효과에서 결정적인 역할을 한다는 것을 보였다. 지금까지의 실험 결과들은 CsA가 전립선 암 치료의 새로운 항암제로써 개발될 수 있다는 가능성을 제시했다는 점은 물론이고 Akt와 AMPK의 활성화 신호 간의 균형 정도가 암세포의 성장 조절에 중요한 역할을 함에 대한 새로운 식견을 제시했다는 점에서 그 의미가 매우 크다.