The Effects of Ketoconazole and Rifampicin on the Pharmacokinetics of Fimasartan

Abstract

Fimasartan (BR-A-657) is an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of hypertension. Although more than 90% of circulating fimasartan in human plasma is the parent form, multiple cytochrome P450 (CYP) enzymes, mainly CYP3A, involve its metabolism. It is a substrate of organic anion transporter 1 (OAT1) and organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1). Therefore, it was expected to interact with ketoconazole and/or rifampicin. This study was conducted to explore the effect of ketoconazole and rifampicin on the pharmacokinetics of a single dose of fimasartan. An open-label, three-treatment, three-period, fixed-sequence, crossover study was conducted in 22 healthy male volunteers. Each volunteer received fimasartan 240 mg in each period; in the first period, fimasartan alone, in the second period, fimasartan with ketoconazole after pretreatments of 200 mg ketoconazole once daily for 3 days, and in the third period, fimasartan with rifampicin after pretreatments of 600 mg rifampicin once daily for 9 days. Serial blood samples for pharmacokinetics were collected after the last administration in each period. Plasma concentrations-time data of fimasartan was analyzed by non-compartmental methods and the results of coadministration with either ketoconazole or rifampicin were compared to those of fimasartan alone. Safety was assessed by monitoring vital signs, 12-lead ECG, clinical laboratory parameters, and adverse events. In vitro experiments were conducted to investigate the inhibitory effect of ketoconazole and rifampicin on the uptake of fimasartan into Xenopus Laevis oocytes expressing the human organic anion transporter (OAT)1 and organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1. Compared to fimasartan alone, ketoconazole increased the maximum plasma concentrations (Cmax) and the area under the concentration-time curve from 0 to infinity (AUCinf) of fimasartan by 2.47-fold (90% CI, 1.61-3.79) and 2.03-fold (1.56-2.64), respectively. Concomitant administration of rifampicin increased the Cmax and AUCinf of fimasartan by 10.33-fold (6.74-15.81) and 4.60-fold (3.54-5.97). In vitro studies indicated that ketoconazole inhibited only the uptake of fimasartan into cells expressing OATP1B1 with an inhibition rate constant (Ki) of 107.7 μM, and rifampicin inhibited OAT1- and OATP1B1-mediated fimasartan transport with a Ki of 212 μM and 12.2 μM, respectively. The systemic exposure to fimasartan was significantly increased by coadministration of ketoconazole or rifampicin in healthy volunteers. This is consistent with in vitro results, in which fimasartan is shown to be a substrate of CYP3A and OATP1B1.

Fimasartan (피마살탄, BR-A-657) 은 고혈압의 치료를 목적으로 새롭게 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항체이다. Fimasartan 은 사람 혈장 내에서 90% 이상이 모체로 존재하나, fimasartan의 대사에 여러 CYP 효소들(주로 CYP3A)이 관여한다.. 또한 fimasartan 은 OAT1 과 OATP1B1 의 기질이므로, ketoconazole 및 rifampicin 과 상호작용을 가질 가능성이 있다. 이 연구는 건강한 자원자 및 in vitro 에서 ketoconazole 과 rifampicin 이 fimasartan의 약동학적 특성에 미치는 영향을 탐색하고자 하였다. 시험은 공개 상태에서 3 가지 치료를 3 기에 걸쳐 정해진 순서에 따라 모두 투여 받는 형태 (open-label, three-treatment, three-period, fixed-sequence, crossover study) 로 설계되었고, 22 명의 건강한 성인 남성이 연구에 참여하였다. 자원자들은 Day 1에 fimasartan 240 mg 을 단회 투여받았다. 4일간의 휴약기를 두고 ketoconazole 400 mg 을 1일 1회씩 3일 동안 반복 투여 후, ketoconazole 과 fimasartan 240 mg 을 1시간 투여 간격을 두고 병용 투여한다. 이후에도 휴약기를 두고 rifampicin 600 mg 을 1일 1회씩 9일 동안 반복투여 후, rifampicin 과 fimasartan 240 mg 을 병용 투여한다. 약동학적 평가를 위해 각 투여 시기의 마지막 투여 후 일정 시각에 채혈하여 혈장 중 fimasartan 의 농도를 측정하였다. 약동학 분석은 비구획모형을 이용하여 분석하였고, fimasartan 단독투여 시의 결과와 ketoconazole 또는 rifampicin 병용투여 시의 결과를 각각 비교하였다. 활력징후 및 12-lead 심전도 검사, 임상실험실검사, 유해사례 모니터링을 통해 안전성을 평가하였다. OAT1, OATP1B1 수송계를 발현시킨 북방산 개구리 알세포에서 fimasartan 의 uptake 에 대한 ketoconazole 및 rifampicin 의 수송활성 저해 작용을 평가하기 위하여 in vitro 실험을 수행하였다. Ketoconazole 은 fimasartan 단독투여 시에 비하여 fimasartan 의 최고혈중농도 (Cmax) 및 체내노출 (area under the concentration-time curve from 0 to infinity, AUCinf) 을 각각 2.47 배 (90% 신뢰구간, 1.61~3.79), 2.03 배 (1.56~2.64) 증가시켰다. Rifampicin 도 fimasartan 의 Cmax 및 AUCinf 을 각각 10.33 배 (6.74~15.81), 4.60 배 (3.54~5.97) 씩 증가시켰다. In vitro 실험 결과, ketoconazole 은 OATP1B1을 매개로 한 fimasartan 의 수송만을 저해하였고 이 때 저해속도상수 (Ki) 는 107.7 μM 이었다. 반면, rifampicin 은 OAT1 (Ki: 212 μM) 과 OATP1B1 (Ki: 12.2 μM) 을 통한 fimasartan 의 수송을 모두 저해했다. 건강한 자원자에서 ketoconazole 과 rifampicin 의 병용에 의해 fimasartan 에 대한 전신노출이 유의하게 증가하였다. 이는 fimasartan 이 CYP3A 와 OATP1B1의 기질임을 보여 준 in vitro 연구 결과에 부합하는 것이다.