백서 뇌출혈 모델에서 뇌출혈 후 리튬 투여의 보호 효과

Abstract

배경: 뇌출혈은 사망률이 높고 예후가 좋지 않으며, 아직까지 임상적으로 환자를 호전 시킬 수 있는 뚜렷한 치료가 없다. 뇌출혈 이후의 예후는 뇌출혈의 크기 증가 및 뇌출혈 주위의 부종과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 리튬은 양극성 장애를 비롯한 여러 질병에서 치료 목적으로 사용되고 있으며 동물실험들에서 항염증 작용을 포함한 다양한 치료 기전이 연구되고 있다. 방법과 결과: 이 연구에서는 뇌출혈 백서 모델에서 뇌출혈 후 리튬이 신경학적 회복, 뇌출혈의 크기, 출혈 주위의 염증반응에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 백서에서 뇌출혈을 만든 후 3시간, 24시간, 48시간 후 복강내 리튬을 주사하였고 이후 72시간 뒤 신경학적 손상 정도, 혈종의 부피, 부종의 정도, 혈종 주위의 염증 정도를 비교하였다. 리튬을 투여한 실험군과 대조군을 비교했을 때, 신경학적 손상이 빠르게 회복되었으며(modified neurologic severity score, 실험군: 7.3±1.2, 대조군: 8.7±1.6, p=0.02), 유의하게 뇌 부종이 감소하였며(실험군: 81.1±0.3%, 대조군: 83.0±1.4%, p=0.02), 뇌출혈 부피는 양 그룹에서 차이를 보이지 않았다(실험군: 68.7±21.1 mm3, 대조군: 69.4±25.5 mm3, p=0.67). 또한, 실험군에서 뇌출혈 주위의 세포 손상이 감소하였으며(TUNEL+, 실험군: 46.2±15.1 cells/mm2, 대조군: 67.5±24.0 cells/mm2, p=0.04), COX-2(실험군: 1.37±0.31, 대조군: 4.38±1.12, p=0.001), 반응성 소교 세포(실험군: 28.6±12.6 cells/mm2, 대조군: 47.4±23.3 cells/mm2, p=0.01)의 발현이 억제 되었다. 결론: 백서 뇌출혈 모델에서 뇌출혈 후 리튬 치료는 신경 보호 효과를 보였으며, 이러한 결과는 향후 뇌출혈 치료제 개발에 새로운 시각을 제시해 줄 것으로 기대해 볼 수 있겠다.

Background: Intracerebral hemorrhage (ICH) is associated with high mortality and a poor functional outcome, and no widely approved clinical therapy is available for its treatment. Poor outcomes after ICH are mainly the results of a mass effect caused by the early growths of hematoma and cerebral edema. Recent studies have reported that lithium has many pleiotropic effects. In addition to its mood-stabilizing effects in manic-depressive patients, recent in vitro and in vivo studies in rodents suggest that lithium might be useful for treating acute cerebral ischemia, neuroinflammatory conditions, and chronic neurodegenerative diseases. Methods and Results: In this study, we investigated whether lithium can ameliorate neurologic outcomes, and attenuate hematoma volume, cerebral edema, and perihematomal inflammation. In a collagenase-induced Sprague-Dawley rat model of ICH, rats were administered either saline or lithium (2 mEq/kg intra-peritoneally) at 3, 24, and 48 hours after ICH induction. At 72 hours after ICH, lithium administration resulted in a favorable early neurologic outcome (modified neurologic severity score, lithium-treated group 7.3±1.2 vs. saline-treated group 8.7±1.6, p=0.02) and a significant reduction in perihematomal cerebral edema (lithium-treated group 81.1±0.3% vs. saline-treated group 83.0±1.4%, p=0.02). However, mean hematoma volumes were similar (lithium-treated group 68.7±21.1 mm3 vs. saline-treated group 69.4±25.5 mm3, p=0.67). In addition, lithium reduced cell death (TUNEL; lithium-treated group 46.2±15.1 cells/mm2, saline-treated group 67.5±24.0 cells/mm2, p=0.04), cyclooxygenase-2 expression (lithium-treated group 1.37±0.31 vs. saline-treated group 4.38±1.12, p=0.001), and reactive microglia in perihematomal regions (lithium-treated group 28.6±12.6 cells/mm2 vs. saline-treated group 47.4±23.3 cells/mm2, p=0.01). Conclusion: Post ICH lithium treatment was found to reduce cerebral edema and improve early neurologic outcome. These results suggest that lithium should be viewed as a candidate for the treatment of ICH.