미분화 골수성 세포의 조절을 통한 암 면역 억제 환경 극복에 관한 연구

Abstract

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which accumulate during tumor progression, have been shown to function as important suppressor cells. In a previous study, we showed that immunosuppressive MDSCs could function as immunogenic antigen-presenting cells (APCs) with the help of activated natural killer T (NKT) cells. In the current study, however, we found that MDSCs harvested at a late time point after tumor injection (late MDSCs) were poorly immunogenic even when stimulated with activated NKT cells. As tumor growth progressed, the expression of MHC and costimulatory molecules on MDSCs was gradually down-regulated. Late MDSCs also had innate defects in activation and differentiation mediated by cytokine stimuli. Although late MDSCs treated only with all-trans-retinoic acid (ATRA), a stimulating agent for MDSC differentiation, could not become immunogenic, NKT ligand-loaded, ATRA-treated late MDSCs could be converted into immunogenic APCs to induce incremental immune responses. Furthermore, these effects were mediated by NKT cells secreting IFN, and ATRA-mediated increases in glutathione (GSH) levels. Thus, combined treatment with differentiating and activating agents is a prerequisite for the conversion of late MDSCs into immunogenic APCs. Collectively, these results suggest that combined treatments are required for the differentiation and activation of late MDSCs in late stage cancer. Cancer-related inflammation has been recognized an initiating and accelerating factor to promote tumor growth. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which suppress diverse innate and adaptive immunity and thereby provide a tumor evasion mechanism, are emerging as a key population linking inflammation to cancer. Although many inflammatory factors inducing MDSCs in tumor microenvironment have been known, the crucial components and the underline mechanisms remain elusive. In this study, we demonstrated for the first time a novel mechanism of serum amyloid A (SAA) 3, a well-known inflammatory marker, connecting inflammation and MDSCs. We found that tumor progression or hSAA treatment specifically acted on Mo MDSCs in subsets of MDSCs to induce SAA3 isoform expression. These resulted in enhancing the survival and suppressive function while inhibiting the GM-CSF-induced differentiation of Mo MDSCs to activated macrophages through TLR2 signaling. Therefore, it suggests a novel mechanism that inflammation exacerbates cancer progression with the mediation of Mo MDSCs through SAA3. This study also provides new insight into increasing immunosuppressive activity of Mo MDSCs with tumor growth, demonstrating that SAA3 is specifically increased in Mo MDSCs as tumor grows.

미분화 골수성 세포 (myeloid-derived suppressor cell; MDSC)는 암이 진행함에 따라 축적되어 효과기 세포에 대한 면역 억제 기능을 나타낸다고 알려진 세포군으로 이의 생성 차단, 분화 증진, 기능 억제 등의 방법을 이용한 항암 치료 효과의 개선이 필수적이다. 본 연구에서는 미분화 골수성 세포를 항원제시세포로 분화시키는 기술을 이용하여 모든 암 단계에 적용 가능한 항암 세포 치료제를 개발하는 동시에 미분화 골수성 세포의 생존과 분화 및 면역 억제 기능에 영향을 미치는 인자를 찾아 궁극적으로 미분화 골수성 세포가 이루는 암 면역 억제 환경을 극복하고자 하였다. 먼저, 선행 연구를 통하여 확인한 자연살해 T 세포 리간드의 도움을 통한 미분화 골수성 세포의 항원제시세포로의 분화가 암의 진행이 심화됨에 따라 감소됨을 확인하였고 이는 세포 표면 분자 발현의 감소 및 외부적 자극에 대한 활성화, 분화의 내재적 결함에 의함을 밝혔다. 암이 심화된 마우스의 미분화 골수성 세포에 자연살해 T 세포의 리간드와 함께 all-trans-retinoic acid (ATRA)을 처리할 경우 ATRA에 의한 glutathione 증가와 자연살해 T 세포에 의한 IFNγ 의존적으로 항원제시세포로 분화하고 결과적으로 효과적인 항암 세포 백신으로 작용함을 보여주었다. 따라서, 암의 진행이 심화된 환자에서 미분화 골수성 세포 백신을 제작할 경우, 분화와 활성화를 동시에 유도하는 물질의 combination이 중요함을 제시함으로써 모든 암 단계에 적용 가능한 세포 치료제 개발 기술을 제시하였다. 암 관련 염증 상황 (Cancer-related inflammation)은 암의 성장을 유도하고 가속화시킬 수 있는 인자이다. 최근, 암의 면역 회피 기전에 중요한 미분화 골수성 세포가 염증 상황과 암의 유발을 매개하는 중요한 세포군으로 밝혀지고 있다. 미분화 골수성 세포를 유도할 수 있는 염증성 인자들이 알려지고 있지만 아직 그 이해가 부족한 실정이다. 본 연구에서는, 염증성 마커의 일종인 serum amyloid A (SAA) 3가 염증성 상황에서 미분화 골수성 세포의 면역억제기전을 심화시키는 메커니즘을 최초로 밝혔다. 암 성장의 심화 시, 혹은 hSAA을 처리 시 미분화 골수성 세포 subset 중 단핵구성 미분화 골수성 세포 (Mo MDSC)에서 선택적으로 SAA3 유전자가 증가됨을 확인하였다. 이는, Mo MDSC 특이적인 생존율 증가와 면역억제작용 강화를 유도하고 GM-CSF가 유도하는 활성화된 대식세포 (macrophage)로의 분화를 저해함을 확인하였다. 또한 이러한 SAA3의 작용이 TLR2을 경유하여 나타나는 현상임을 밝혔다. 따라서, 염증성 상황에서 증가되는 SAA3를 통하여 Mo MDSC를 매개로 암 면역 억제 환경을 심화시킬 가능성을 최초로 제시하였다.