경피투과 약물의 테라헤르츠파 영상

Abstract

목적 : 최근 경피투과 약물전달 기술이 발전하며 피부 내 약물을 검출하고 영상화하는 기술의 필요성이 증가하였다. 이에 본 연구는 ex vivo 및 in vivo 무모쥐 피부에서 케토프로펜 경피제제의 분포와 투과 정도를 영상화할 수 있는 테라헤르츠파 토모그래픽 영상기술을 개발하고 임상적용가능성을 평가하고자 하였다.

방법 : 본 연구에서는 활성을 지닌 약물인 케토프로펜과 배지로 사용되는 디메틸설폭사이드로 이루어진 경피제제를 사용하였다. 다양한 농도의 케토프로펜을 함유한 젤라틴 조직 유사 팬텀을 제작하였다. 이들 경피제제와 팬텀의 테라헤르츠파 영역의 흡수계수와 굴절율을 투과형 테라헤르츠파 분광 시스템을 이용하여 분석하였고, 테라헤르츠파 영상을 반사형 테라헤르츠파 영상 시스템을 이용하여 획득하였다. Ex vivo 및 in vivo 영상을 위해 무모쥐의 배쪽 피부에 경피제제를 도포한 후 반사형 테라헤르츠파 영상을 얻었다. 토모그래픽 B 스캔 영상은 반사된 테라헤라츠파 신호의 광학시간 지연을 계산하여 재구성하였다. 또한 약물 도포 후 6시간까지 순차적으로 영상을 얻는 역동적 테라헤르츠파 영상을 얻어, 프란츠셀 피부투과 시험 결과와 비교하였다.

결과 : 경피제제와 팬텀 모두에서 케토프로펜 농도가 감소함에 따라 흡수계수와 굴절율이 증가하였다. Ex vivo 및 in vivo 피부의 테라헤르츠파 반사영상에서 약물 도포 부위와 주위 정상피부의 대조도는 육안 영상보다 뚜렷하였다. 약물도포 부위의 테라헤르츠파 반사신호는 피부조직, 케토프로펜과 디메틸설폭사이드 성분의 복합적인 반응에 의해 결정되었다. Ex vivo 및 in vivo 테라헤르츠파 영상에서 케토프로펜 농도가 감소함에 따라 약물 도포부위의 반사신호가 증가하였다. 토모그래픽 B 스캔 영상에서 약물 도포 한 부위에 피부 하단부에 고음영 띠가 영상화되었고, 시간이 지날수록 신호가 증가하였다. 역동적 테라헤라츠파 반사영상에서도 약물 도포 부위의 반사신호가 초기에 빠르게 감소하고 후기에는 유지되는 경향성을 보였다. 이는 프란츠셀 경피투과 실험의 디메틸설폭사이드 흡수 경향성과 유사하여 빠르게 흡수되는 디메틸설폭사이드를 반영하는 것으로 사료된다.

결론 : 테라헤르츠파 영상기술은 경피투과 약물의 분포와 투과의 영상화에 사용될 수 있다.

Background In vivo label-free imaging methods to trace topical drugs within the skin are in high demand with recent advances in transdermal drug delivery technology. In this study, we evaluated the feasibility of terahertz (THz) imaging for visualizing the distribution and penetration of a topical agent, dimethyl sulfoxide (DMSO) containing ketoprofen, using ex vivo and in vivo hairless mouse skins.

Materials and Methods Two-component topical agent comprising DMSO and ketoprofen was prepared. Gelatin-based tissue-mimicking phantoms which contain various concentrations of DMSO and ketoprofen were made. Absorption coefficient and refractive indices of topical agents and phantoms were analyzed by using transmission-mode THz time-domain spectroscopy system. Those reflective THz images were obtained using reflection-mode THz imaging system. For ex vivo and in vivo imaging, topical agents were applied to the abdominal skin of the hairless mice and those THz reflection images were obtained. Tomographic B-scan images were reconstructed by calculating the optical time delay of the reflected terahertz signal. THz dynamic reflection imaging was performed until 6 hours after drug application and was compared with Franz cell diffusion test results.

Results In both topical agents and phantoms, the absorption coefficient and refractive indices increased as the concentration of DMSO increased. THz reflection images of ex vivo and in vivo skins demonstrated greater contrast between the drug-applied sites and unapplied skin than that of visual images. The reflection signal of drug-applied sites was determined by mixed THz response of skin tissue, diffused DMSO and ketoprofen component. Ex vivo and in vivo imaging also showed reflective signal of drug-applied sites increased as the DMSO concentration increased. THz dynamic reflection imaging showed that the reflection signals decreased rapidly in early time period and stayed steady in late time period. Serial B-scan images revealed that the signal of a layer just above quartz plate increased as time progressed. The dynamic pattern of THz reflection signal was similar with that of DMSO absorption analyzed by Franz cell diffusion test. These drug permeation profiles support that the THz imaging reflect mainly the rapidly penetrating DMSO component.

Conclusions This study demonstrates that THz imaging technique can be utilized for imaging the spatial distribution and penetration of drug-applied sites.