수술 전 항암화학요법으로 치료한 유방암에서 잔존암부담, 분자아형과 항암제감수성 관련 단백 발현과의 관계

Abstract

배경: 수술 전 항암화학요법(neoadjuvant chemotherapy, NACT)은 수술이 불가능한 유방암 및 국소 진행 유방암 환자에서뿐만 아니라 수술이 가능한 조기위암에서도 시행하고 있다. 그러나, 항암제에 대한 저항성은 현재까지도 환자 사망의 주요 원인으로 남아 있다. 항암제 반응성을 예측할 수 있는 표지자를 평가함으로써 유방암 환자의 치료방침 결정이나 항암제 저항성을 보이는 표지자에 대한 표적 물질을 개발하는 데에 도움을 줄 수 있다. 실험방법: 항암제 저항성과 반응성을 보이는 유방암 세포주 또는 유방암 환자를 대상으로 cDNA microarray를 이용하여 항암제 저항성을 연구한 기존 논문으로부터 차별발현유전자(Differentially expressed gene, DEG)를 확인, 선택하였다. NACT 후 수술한 75명의 유방암 환자의 잔존암 조직으로 제작한 tissue microarray 슬라이드에서 15개의 DEG 단백의 발현을 면역조직화학검사로 평가하고, 잔존암부담(residual cancer burden, RCB) 등급 및 유방암의 분자아형에 따른 차이를 분석하였다. 결과: 면역조직화학검사 결과, 대부분의 예에서 ABCB1(97.7%)과 MYC (96.0%)에 양성을 보였으며, TOP2A(100%)와 BAX(93.2%)에 음성을 보였다. RCB 등급과 비교한 결과, RCB-II 군에서 MUC1 (p=.011)과 CLU(p=.021)의 발현이 RCB-III 군에 비해 높았다. CALR(p=.002) 및 MKI67(p=.008), LGALS3(p=.018) 발현은 삼중음성(triple negative type) 유방암에서 더 많이 발현하였고, CDKN1B의 세포질 발현은 관형(luminal type) 유방암에서 더 많이 발현하였다(p=.014). 결론: NACT 후 수술한 잔존암 조직에서 ABCB1과 MYC 양성, TOP2A와 BAX 음성 발현은 NACT에 대한 일반적인 저항성을 시사한다. 또한 항암제 반응성 정도에 따라 MUC1, CLU가 서로 다르게 발현할 수 있다. 더불어, CALR 및 LGLAS3, 세포질 내 CDKN1B 발현은 유방암의 분자아형에 따라 다르게 나타나는 항암제 저항성과 관련될 수 있다.

Background: Neoadjuvant chemotherapy (NACT) is available for patients with early operable breast carcinoma as well as patients with inoperable or locally advanced breast carcinoma. However, resistance to chemo- therapy is still a main cause of mortality. Evaluation of markers used to predict chemotherapy responses will help to determine the treatment plan for breast cancer patients and to develop targeting agents against those markers that show resistance to chemotherapy. Methods: Differentially expressed genes were identified from previously published studies that examined chemoresistant and chemoresponsive cell lines or patients with breast carcinoma using cDNA microarrays. The expression of 15 selected gene products was assessed in tissue microarray slides comprising 75 post-NACT resection specimens from breast carcinoma patients using immunohistochemistry, and analyzed according to the molecular subtype and Residual Cancer Burden (RCB) grade of the breast carcinoma. Results: Most cases were positive for ABCB1 (97.7%) and MYC (96.0%), but negative for TOP2A (100%) and BAX (93.2%). RCB-II cases expressed much higher levels of MUC1 (p=0.011) and CLU (p=0.021) than RCB-III cases. Positive expression for CALR (p=0.002), MKI67 (p=0.008) and LGALS3 (p=0.018) was observed more often in triple negative types than in luminal types, and cytoplasmic expression of CDKN1B was observed more often in luminal types (p=0.014). Conclusion: Positive expression of ABCB1 and MYC and negative expression of TOP2A and BAX in the residual carcinoma after NACT implies general resistance to NACT. Expression of CALR, LGLAS3 and cytoplasmic CDKN1B may be associated with resistance depending on the subtype of breast carcinoma. Expression of MUC1 and CLU may be related to the resistance, and can be used to predict the RCB grade or response to NACT.