주의력결핍과잉행동장애에서 도파민계 유전자 다형성 및 약물반응과 관련한 구조적 뇌 영상 연구

Abstract

연구목적: 주의력결핍과잉행동장애(Attention-deficit/hyperactivity disorder: ADHD)의 병인으로 신경발달 경로의 이상이 제기되어 왔는데 최근 들어 뇌 영상 기법이 발전하면서 ADHD의 뇌 구조에 대한 연구에도 관심이 높아져 가고 있다. 또한 ADHD의 발병 원인에는 유전적 요소가 중요한 역할을 한다는 것이 알려져 있으며, 유망한 후보 유전자들이 밝혀져 있으나, 이들이 뇌의 구조적 발달 과정에 어떠한 영향을 주는지는 연구가 매우 부족한 실정이다. 따라서 여러 유전적, 임상적 변인에 따른 뇌의 구조적 차이를 연구할 필요가 있다. 특히 임상적 변인 중에서 약물반응에 따른 뇌의 구조적 차이를 조사한다면 ADHD의 치료 예측인자를 규명하는 데 기여할 수 있을 것이다.

연구방법: 총 43명의 ADHD 아동과 16명의 정상 대조군 아동에 대해 도파민 전달체 유전자(dopamine transporter gene: DAT1)와 도파민 D4 수용체 유전자(dopamine D4 receptor gene: DRD4)의 variable number tandem repeat (VNTR) 다형성을 분석하고, 뇌 자기공명영상 및 확산텐서영상 검사를 시행하였다. 또한 ADHD 평정척도(ADHD-Rating Scale: ADHD-RS) 및 전반적 임상 인상-호전 척도(Clinical Global Impression-Improvement scale: CGI-I)를 실시하고, 8주간의 메칠페니데이트 복용 후 약물치료에 대한 반응도 조사하였다.

연구결과: 대조군에 비해 ADHD 아동에서 대뇌와 소뇌에 걸친 전반적인 분할 비등방성(fractional anisotropy: FA)의 감소가 관찰되었다. 또한 주의력결핍형 ADHD 아동에 비해 혼합형 ADHD 아동에서 뇌 백질의 FA값이 감소해 있는 소견을 발견하였다. DRD4 VNTR 다형성에 있어서는 ADHD 발생에 있어 보호 효과(protective effect)를 발휘하는 것으로 알려진 4/4 유전형을 보유한 ADHD 아동에서 대뇌 백질의 전반적인 FA값 증가를 확인할 수 있었다. 메칠페니데이트에 대한 반응은 전두엽 영역의 회색질 밀도(gray matter density) 증가와 호의적인 약물반응 간에 관련이 있었다. 그러나 이상의 결과는 모두 uncorrected height threshold 0.0005 수준에서 관찰되었고, family-wise error correction이나 false discovery rate correction에서는 유의한 뇌 영상학적 차이가 발견되지 않았다.

고찰 및 결론: 본 연구의 결과는 ADHD의 뇌 병리에 있어 백질의 발달학적 이상이 관여할 가능성을 시사한다. 뿐만 아니라 이 같은 백질의 이상이 도파민계 유전자의 다형성, 특히 DRD4 VNTR 4/4 유전형의 유무에 따라 영향 받을 가능성이 있다.

Objective: Alterations in neurodevelopment have been proposed as the etiology of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), and recent advances in neuroimaging techniques have enabled us to better understand the brain structures of children with ADHD. It is well known that genetics play major role in the etiology of ADHD, and candidate genes have been suggested. However, little is known on how these genes affect the developmental processes of the brain in ADHD.

Methods: A total of 43 children with ADHD and 16 healthy controls were assessed on the dopamine transporter gene (DAT1) and the dopamine D4 receptor gene (DRD4) variable number tandem repeat (VNTR) polymorphisms, and brain magnetic resonance imaging and diffusion tensor imaging were also performed. Children with ADHD were then enrolled in an 8-week trial of methylphenidate (MPH), and MPH response was defined based on the ADHD-Rating Scale (ADHD-RS) or the Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) scores.

Results: A global decrease in fractional anisotropy (FA) was observed in ADHD children compared to healthy controls. In addition, children with ADHD combined type showed reduced FA compared to those with ADHD predominantly inattentive type. A global increase in FA was also observed in ADHD children with the DRD4 VNTR 4/4 genotype, which is known for its protective effect against ADHD, compared to those without the DRD4 VNTR 4/4 genotype. Good responders to MPH in ADHD children showed increased gray matter density in the right middle frontal region.

Conclusion: The results of the present study suggest that developmental white matter abnormalities might be involved in the etiology of ADHD. In addition, these white matter abnormalities might be influenced by genetic polymorphisms of the dopamine neurotransmitter systems.