Functional brain networks in cognitively normal elderly, mild cognitive impairment and Alzheimers disease: Graph theoretical analysis of brain glucose metabolism

Abstract

Background: Graph theoretical approach provides mathematical and conceptual framework for understanding brain as a complex network. Nevertheless, this approach was not yet applied to understand brain metabolic network in cognitively normal (CN) individuals and its alteration in Alzheimers disease (AD) process.

Objectives: This study aimed to investigate characteristics of brain metabolic network in CN elderly and alterations in mild cognitive impairment (MCI), a preclinical state of AD, and clinical AD patients using graph theoretical analysis of brain glucose metabolism. Alteration of brain metabolic network in CN individuals with genetic risk for AD, i.e., apolipoprotein E (APOE) ε4 allele, was also explored.

Methods: Ninety four CN elderly participants, 183 with MCI and 216 with AD received clinical evaluation and [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) scan. All brain regions except cerebellum were parcellated into 90 regions of interest (ROIs) using the automated anatomical labeling (AAL) template. Brain metabolic networks were constructed from interregional correlation matrices of the 90 ROIs and analyzed using graph theoretical approaches.

Results: Small world properties were observed in the brain metabolic network of CN elderly individuals, which is indicative of high efficiency of information transfer between brain areas at low connection cost. Functional hubs of the network were identified mainly in the association cortex in CN. In contrast, brain metabolic network in AD and MCI showed altered small world properties, characterized by lower clustering coefficient, suggesting abnormal local connectivity. Further subgroup analyses revealed that increasing randomness began to appear in early MCI stage and continued until very mild stage AD. Further progression to mild AD, at certain point, would involve changing the direction to regularity which restore of local clustering combined with longer path length. CN with APOE ε4 also showed increased randomness, i.e., lower clustering coefficient and shorter path length, than CN without APOE ε4. In regard of the role of functional hub, centrality in the left precuneus and the left inferior frontal triangular part were reduced in MCI and AD. Given Euclidian distances between brain regions, decreased interregional correlations were found in short-distance connections in MCI, and both long- and short-distance connections in AD.

Conclusions: Our result first, to the best of our knowledge, indicates that overall brain metabolic network in the elderly have small-world properties, similar to structural brain network and many real-life networks found in biological and social phenomena. In terms of pathological alteration of brain metabolic network, degenerative process by AD probably first disrupts short-distance inter-regional connection and then long-distance connection progressively resulting in overall inefficient functional network in brain, although the network in large-scale topology maintain its small-world property regardless of the stage of early AD process. These findings together suggest graph theoretical analysis of brain glucose metabolism could provide new insight into the early detection of AD pathology and monitoring of disease progression.

배경: 인간의 뇌는 또 하나의 복잡계이다. 그래프 이론적 접근은 이러한 복잡계인 뇌를 이해하는데 있어 수학적 및 개념적 틀을 제공해 주고, 정상 상태 뿐 아니라 병리학적 상태에 있는 전반적 뇌 네트워크의 특성을 정량화하는데 강력한 방법이라 할 수 있다. 그러나 인지적 정상 노인군 (cognitively normal elderly; CN군)과 알츠하이머병(Alzheimers disease; AD)의 병리가 진행되고 있는 군의 대뇌 국소 포도당 대사 네트워크에 대해 그래프 이론의 틀로 접근한 연구가 현재까지 보고된 바 없다.

목적: 본 연구에서는 그래프 이론을 이용해 CN군의 뇌 포도당 대사 네트워크 특징 및 MCI와 AD군에서의 변화를 살펴보고자 한다. 유전적 위험인자(아포리포프로틴E4)를 가진 CN군에서의 네트워크 변화 또한 살펴보았다.

방법: CN군 94명, MCI군 183명, AD군 216명에 대해 임상평가 및 양전자 단층 촬영(FDG-PET)을 하였다. AAL (automated anatomical labeling) 템플릿을 이용해 소뇌를 제외한 전체 뇌영역을 90개의 관심영역(ROI)으로 나누었다. 90 ROI의 평균 뇌 대사량을 토대로 상관행렬을 구한 후, 그래프 이론을 이용한 네트워크 분석을 하였다.

결과: CN군의 네트워크에서 작은 세상 특성이 관찰되어, 뇌 영역들 간 정보전달 시, 낮은 연결비용으로 높은 효율성을 갖는 것으로 나타났다. CN 네트워크의 허브 영역들은 대부분 연합피질에 위치해 있는 것으로 나타났다. 반면, AD군과 MCI군의 경우, 작은 세상 특성이 변화하였는데, 특히 군집화 계수가 낮아 국재적 연결성이 저하되었음이 시사되었다. 또한 AD군과 MCI군의 경우 left precuneus와 left inferior frontal triangular part의 허브 기능이 CN군에 비해 유의하게 떨어진 것으로 나타났다. MCI군의 경우 해부학적으로 짧은 거리에 있는 ROI들 간 연결성이 특히 떨어져 있었고, AD군의 경우는 짧은 거리 및 먼 거리의 ROI들 간 연결성 모두가 떨어져 있었다. 하위집단분석 결과, 작은 세상 네트워크의 변화가 정상 노인이지만 유전적 위험 인자를 가진 군에서부터 시작되었다. 무선성이 증가하는 방향으로 변화(낮은 군집화, 짧은 경로 길이)하였고, 이러한 경향은 최경도 AD군까지 관찰되었다. 그러나 경도 AD군으로 더 진행되면서는 규칙 네트워크의 경향이 증가되는 방향(높은 군집화 계수, 긴 경로의 길이)으로 변화하였다.

결론: 본 연구는 구조적 뇌 네트워크나 생물학이나 사회학 분야에서 관찰되는 여러 네트워크와 마찬가지로, 노인의 뇌 포도당 대사 네트워크가 작은 세상 특성을 지닌다는 것을 밝힌 최초의 연구이다. AD 병리와 관련된 뇌 포도당 대사 네트워크의 경우, 해부학적으로 가까운 거리의 연결성이 먼저 와해되고, 병리가 진행되면서 멀리 떨어져 있는 뇌 영역들 간의 연결성까지도 장애가 생겨, 전반적인 기능적 뇌 네트워크의 비효율성을 가져오는 것으로 보인다. 본 연구의 결과를 종합하면, 그래프 이론 기반 뇌 포도당 대사 분석법이 AD관련 병리를 일찍 발견하고 그 경과를 모니터 하는데 있어 새로운 시각을 제공해 줄 수 있을 것으로 기대된다.