ABO 혈액형 불일치 생체 신장이식 시 탈감작요법의 효과와 안전성 평가

Abstract

ABO 혈액형 불일치 신장이식(ABO-incompatible kidney transplantation, ABOi-KT)이 증가함에 따라 탈감작요법의 사용이 증가하고 있다. 그러나, 탈감작요법에 있어 확립된 프로토콜은 아직 없으며, 효과와 안전성에 대한 근거가 부족하다. 따라서, ABO 혈액형 불일치 신장이식 환자에서 사용하는 탈감작요법으로서 rituximab과 혈장반출술(plasmapheresis, PP), 그리고 정맥 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIg) 병합 요법의 효과와 안전성을 평가하고자 하였다.

본 연구는 서울대학교병원에서 생체 신장이식을 받은 성인 환자를 대상으로 하였다. 시험군은 ABO 혈액형 불일치 신장이식으로 탈감작요법을 투여받은 환자였고, 대조군은 혈액형 일치 신장이식으로 시험군과 1대 2로 매칭 된 환자로 하였다. 매칭변수로는 성별, 연령, 말기신부전 원인질환, 투석 시행 여부이며, 모든 환자는 신장이식 시 유도요법, 수술 후 면역억제 유지요법을 받았다. 과거에 신장을 포함한 고형장기이식과 조혈모세포이식을 받은 환자, HLA 항체 양성인 환자와 ABO 혈액형 일치 신장이식 환자 중 rituximab을 전 처치로 사용한 환자는 제외하였다.

탈감작요법의 효과 평가에 있어 이식 후 12개월 동안 거부반응 발생률과 장기 생존율, 그리고 환자 생존율을 평가하였다. 신장이식 후 1주일 내 혈청 크레아티닌(serum creatinine, Scr) 최솟값 시점으로부터 이식 후 1, 3, 6, 9, 12개월 시점의 평균 Scr 수치 변화를 비교하였으며, 이식 후 1주일 내 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 최댓값 시점으로부터 이식 후 1, 3, 6, 9, 12개월 시점의 평균 eGFR 율 변화를 비교하였다.

통계학적 분석은 SPSS version 23.0(SPSS Korea Institute, Inc. Seoul, Korea)을 사용하였다. 연속형 변수는 Student t-test 또는 Mann-Whitney U test, 범주형 변수는 Chi-square test 또는 Fishers exact test를 시행하였다. 생존 분석은 Kaplan-Meier 분석법을 사용하였고, 비례 위험도(hazard ratio, HR) 및 95% 신뢰구간은 콕스 비례 위험 모형(Cox regression analysis)을 시행하였다. 각 항목은 p-value가 0.05 미만일 때 통계학적으로 유의성이 있다고 평가하였다.

2010년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 총 156명의 환자가 연구에 포함되었다. 시험군 52명에서 연령 중앙값은 49.5세(19-65)였으며 남성이 33명(63.5%)이었다. 대조군 104명에서 연령 중앙값은 49세(21-68)였으며, 남성이 66명(63.5%)으로 두 군 간의 차이가 없었다. 추적 관찰 기간 동안 거부반응의 발생률은 ABO 혈액형 불일치 신장이식 환자에서 42.3%(22명), ABO 혈액형 일치 신장이식 환자에서 27.9%(29명)으로 통계적으로 유의미한 차이가 없었다(HR, 1.468; 95% CI, 0.809-2.667). 또한, 장기 생존율과 환자 생존율도 두 군간 유의미한 차이를 보이지 않았다.

탈감작요법의 안전성에 있어 감염 발생률은 ABO 혈액형 불일치 신장이식 환자에서 더 많이 발생한 것으로 보이나 통계적으로 유의미한 차이는 없었다(26.9% vs 14.4%, p-value>0.080). 이식 후 발생한 합병증으로 종양, 고혈압, 이식 후 당뇨는 ABO 혈액형 일치 신장이식 환자에서 더 많이 나타났다. 탈감작요법을 받은 환자 중 86.5%가 PP로 인한 저 칼슘혈증을 경험했고, 39.5%는 IVIg로 인해 과민반응을 호소했다.

본 연구에서 ABO 혈액형 불일치 신장이식에서의 탈감작요법의 효과는 혈액형 일치 신장이식의 효과와 차이가 없다는 근거를 얻을 수 있었다. 안전성에 있어 혈액형 불일치 신장이식 환자에서 감염 발생률이 두 군간 차이가 없었으나, 탈감작요법으로 인해 이상반응이 발생할 수 있으므로 적절한 시기에 이상반응을 모니터링함으로써 탈감작요법의 안전성을 향상할 수 있을 것이다.

Background: ABO incompatible (ABOi) kidney transplantation has become an effective option to resolve organ shortage. The use of off-label desensitization therapies for ABOi kidney transplantation is increasing. However, there is no established study evaluating the effectiveness and safety of the desensitization therapy: a combination therapy of rituximab, plasmapheresis (PP), and intravenous immunoglobulin (IVIg). The purpose of this study was to evaluate the effectiveness and safety of rituximab, PP, and IVIg combination therapy as a desensitization therapy for renal transplantation in patients with ABO blood type mismatch.

Methods: We conducted a retrospective chart review on kidney transplantation patients medical records at a single center from January 2010 to December 2017. All patients received induction therapy and immunosuppressive maintenance therapy for organ transplantation. We classified the study population into two groups: ABOi kidney transplantation group and ABO compatible (ABOc) kidney transplantation group. The desensitization protocol for ABOi kidney transplantation group included rituximab, PP, and IVIg. Patients were matched on 1:2 ratio based on almost exact matching. The incidence of transplantation rejection was compared between ABOi group and ABOc group. Statistical analyses were performed using SPSS version 23.0 (SPSS Korea Institute, Inc., Seoul, Korea).

Results: In the matched cohort, a total of 156 patients were included: 52 patients in ABOi group and 104 patients in ABOc group. The incidence of rejection was 22 (42.3%) in the ABOi patients vs. 29 (27.9%) in the ABOc patients (HR, 1.468; 95% CI, 0.809-2.667). After postoperative follow-up of 12 months, graft survival in ABOi patients was not significantly different from that in the ABOc patients (P-value>0.316). There was no significant difference between two groups in the incidence of infectious complications (ABOi 26.9% vs. ABOc 14.4%, p-value>0.080) and in the incidence of complication of transplantation (3.8% vs 6.7%, p-value>0.388). However, there were adverse reactions associated to the desensitization therapy including hypocalcemia (86.5%) and hypersensitivity (39.5%).

Conclusion: The effectiveness and safety of off-label use of rituximab, PP, and IVIg combination desensitization therapy in ABOi kidney transplantation patients were not inferior to that of ABOc kidney transplantation patients. However, since adverse reactions due to desensitization therapy are frequent, adverse reactions including infections, hypocalcemia, and hypersensitivity have to be closely monitored in desensitized ABOi kidney transplantation patients.