Publications

Detailed Information

Elucidation of the molecular mechanism for adiponectin secretion-promoting phenylethylchromones from Aquilaria malaccensis–derived agarwood : 침향의 페닐에틸크로몬 유도체의 아디포넥틴 분비 촉진 활성 기전 규명

Cited 0 time in Web of Science Cited 0 time in Scopus
Authors

최정민

Advisor
노민수
Issue Date
2019-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
Aquilaria malaccensis-derived agarwoodadiponectinhuman bone marrow mesenchymal stem cellsphenylethylchromonesPPARg partial agonism
Description
학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :약학대학 약학과,2019. 8. 노민수.
Abstract
Agarwood has been traditionally used to treat various human diseases, although its underlying pharmacological mechanism of action has not yet been fully elucidated. Recently, the potential of adiponectin regulators has received attention because they are associated with various human disease conditions such as obesity, type 2 diabetes, atherosclerosis, and cancer. The aim of this study was to evaluate whether Aquilaria malaccensis–derived agarwood altered adiponectin production during adipocyte formation in human BM-MSCs. A. malaccensis–derived agarwood methanol extract significantly induced adiponectin release during adipocyte formation in hBM-MSCs. Bioactivity-guided isolation of adiponectin secretion-promoting compounds from agarwood revealed phenylethylchromones as major active compounds and 6-methoxy -2- (2-phenylethyl) chromone and 7-methoxy-2- (2-phenylethyl) chromone as the most potent compounds. In target deconvolution experiments, phenylethylchromones, were found to be present in notable quantities in A. malaccensis–derived agarwood, and shown to act as PPARg partial agonists. This result supports the hypothesis that the therapeutic effects of agarwood on metabolic diseases are associated with a PPARg-partial agonism-dependent adiponectin secretion mechanism. Additionally, we demonstrated that phenylethylchromones can be exploited as a pharmacophore when designing a novel PPARg partial agonist.
침향(Agarwood)은 말라켄시스 종(Aquilaria malaccensis)의 식물이 물리적 손상을 복구하기 위해 체내에서 분비한 수지가 침착된 목재 부분이다. 침향은 동아시아에서 민간요법으로 소화불량, 기관지천식, 염증, 고열, 알러지 질환 등의 다양한 질병 치료제로서 사용되었지만, 약물학적 기전은 밝혀지지 않은 천연물이다. 지방조직에서 분비되는 아디포넥틴은 생체대사 항상성 조절 및 항염증 반응에 관여하며, 대사성 질환의 진단 바이오 마커 중 하나로 여겨지고 있다. 비만, 제2형 당뇨병, 지방간염, 암 등 대사성 질환을 가진 환자에서 혈중 아디포넥틴 농도는 정상인보다 상대적으로 낮다고 알려져 있으며, 아디포넥틴 분비를 촉진하는 물질이 대사성 질환의 치료 후보물질로 연구되고 있다. 본 연구는 침향의 다양한 약물학적 생리활성을 설명할 수 있는 작용기전으로 아디포넥틴 분비 조절제로서의 가능성을 규명한 것이다. 골수유래 중간엽줄기세포의 지방 분화 과정을 이용한 아디포넥틴 생합성 측정 모델에서 침향의 메탄올 추출물이 대조군에 비해 아디포넥틴 분비 촉진 활성이 있음을 확인하였다. 침향 추출물로부터 효능이 있는 단일 화합물을 찾기 위한 생리활성유도분획법(bioactivity-guided fractionation) 연구를 통해 크로몬 계열의 페닐에틸크로몬, 6-메톡시-2-(2-페닐에틸)크로몬, 그리고 7-메톡시-2-(2-페닐에틸)크로몬이 중간엽줄기세포 지방분화 과정 중, 아디포넥틴 분비 촉진 효과가 있음을 규명하였다. 페닐에틸크로몬 유도체의 아디포넥틴 분비 촉진 효과와 관련된 분자 타겟을 탐색한 결과, 페닐에틸크로몬 유도체들이 페록시솜증식체활성화수용체-감마(PPARγ)에 직접 결합하는 것을 규명하였다. PPARγ 효능약인 피오글리타존과의 경쟁적 약물 반응 실험을 통해 페닐에틸크로몬 유도체들은 PPARγ 부분효능약으로 작용함을 증명하였다. 본 연구는 침향의 다양한 생리활성을 설명할 수 있는 작용기전으로서 아디포넥틴 분비 촉진 효과가 연관되어 있고, 이를 설명할 수 있는 분자기전으로 페닐에틸크로몬 유도체들이 PPARγ에 부분효능약으로 작용함을 증명하였다. 본 연구에서 발견한 침향 유래 화합물들은 저아디포넥틴혈증(hypoadiponectinemia)과 연관된 다양한 대사성질환의 증상을 개선하는 치료제로서의 가능성이 기대된다.
Language
eng
URI
https://hdl.handle.net/10371/161497

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000158396
Files in This Item:
Appears in Collections:

Altmetrics

Item View & Download Count

  • mendeley

Items in S-Space are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

Share