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Multiple chemical exposures and its association with obesity and metabolic markers among women of reproductive age
가임기 여성의 화학물질 복합노출과 대사 관련 지표와의 상관성

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Authors
이인애
Advisor
최경호
Issue Date
2019-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
복합 노출비만아디포넥틴렙틴공복 혈당인슐린 저항성프탈레이트페놀중금속잔류성 유기오염물질
Description
학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :보건대학원 환경보건학과,2019. 8. 최경호.
Abstract
Multiple classes of endocrine disrupting chemicals (EDCs) have been suspected as metabolism disrupting chemicals (MDCs) which can be defined as a particular class of EDCs that affect energy homeostasis. Although cumulative environmental epidemiological studies have reported the associations of EDCs with obesity and metabolic markers, information on the associations of multiple chemical exposures is limited. In addition, information on the associations with adiponectin and leptin, i.e., important adipokines, is also limited.

The current study aims to assess the associations of multiple chemical exposures with obesity and metabolic markers. Body mass index (BMI) and percent body fat were used as obesity markers. Two adipokines, i.e., adiponectin and leptin, γ-glutamyl transferase (GGT), fasting glucose, insulin, and homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) were used as metabolic markers. Women of reproductive age were recruited between 2015 and 2016. One spot urine, blood, and serum samples were collected within the same individuals. Associations of multiple classes of chemicals measured in different biological matrices with obesity and metabolic markers were assessed in each chapter. Non-persistent chemicals such as phthalate metabolites and environmental phenolics (Chapter 2) were measured in urine samples. Heavy metals (Chapter 3) and persistent organic pollutants (POPs) such as polychlorinated biphenyls (PCBs), organochlorine pesticides (OCPs), brominated diphenyl ether (BDEs), and perfluorinated compounds (PFCs) (Chapter 4) were measured in whole blood and serum, respectively. Furthermore, overall associations of multi-pollutants (Chapter 4) were assessed and confirmed again in the last chapter.

Chapter 2 aims to assess the associations between urinary non-persistent chemicals including phthalate metabolites and phenolics (n = 459). Because most of chemicals showed significant correlations, I conducted elastic net penalized regression to select the most predictive variables to an outcome. Consistent significant associations of the chemicals in both single and multi-pollutant models after adjustment are as follows. Higher bisphenol A (BPA) levels were consistently associated with obesity markers and leptin. Higher ethyl paraben (EtP) and sum of di-(2-ethylhexyl) phthalate metabolites (ΣDEHPm) were associated with higher serum adiponectin. For fasting glucose, ΣDEHPm showed a positive association. Higher mono-isobutyl phthalate (MiBP) and bisphenol S (BPS) levels were associated with higher HOMA-IR. These findings indicate that MiBP, ΣDEHPm, BPA, and BPS may be the most predictive variables to obesity, fasting glucose, or insulin resistance in Chapter 2.

Chapter 3 aims to assess the associations between heavy metals, mercury (Hg), cadmium (Cd), and lead (Pb) (n = 456). Higher blood Hg was associated with higher BMI, GGT, and HOMA-IR, and lower adiponectin. Because Hg showed significant associations with several markers, mediation analysis was further conducted. Significant indirect effects of GGT and adiponectin were found in the association between blood Hg and HOMA-IR. Increased odds ratio of HOMA-IR>75th percentile per quartile increase of blood Pb was found, but the association disappeared after adjusting blood Hg which showed significant correlation with blood Pb. The implication of this chapter is that possible mediators of IR induced by Hg exposure were suggested by conducting mediation analysis.

Chapter 4 aims to identify exposure patterns including urinary (Chapter 2), blood (Chapter 3), and persistent organic pollutants (POPs) such as polychlorinated biphenyl (PCBs), organochlorine pesticides (OCPs), and perfluorinated compounds (PFCs) using principal component analysis (PCA) and to confirm robustness of statistical analysis (n = 104). Because PCA can help to identify common exposures, distinct chemical groups such as PFCs and phthalates were found in PCA. Similar to Chapter 2, factor 4 characterized by phthalate metabolites showed positive significant associations with serum adiponectin and fasting glucose, which showed robustness of statistical analysis. Similar chemical classes such as PFCs and phthalates share metabolic pathway or common sources. Thus, management is needed to reduce these correlated chemical groups as a whole.

This study design is cross-sectional, and therefore, this study cannot provide causal inference. However, this study looked at the associations of multiple classes of chemicals with obesity and metabolic markers within the same individuals. The series of the studies showed that multiple chemicals were related to disruption in metabolism. The consistent associations of phthalate metabolites with fasting glucose and adiponectin assessed by different statistical methods and subgroups indicate that phthalate metabolites are the most predictive variables in this study population. Joint effects of multiple chemicals were not understood in this study. Therefore, the effects of multiple combinations of the chemicals are needed to confirm in experimental studies.
여러 내분비교란물질(endocrine disrupting chemicals, EDCs)은 비만, 당뇨 등 대사질환에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 환경 역학에서는 내분비교란물질과 비만, 대사 지표와의 상관성에 관한 연구가 활발히 보고되고 있으나, 이는 비용 등의 문제로 인해 주로 한 매체에서 측정된 물질군으로 한정되어 있다. 또한 중요한 대사 관련 지표 중 하나인 아디포카인과의 상관성에 관한 연구는 부족한 실정이다.

본 연구에서는 여러 매체에서 측정된 내분비교란물질과 비만, 대사 지표와의 상관성을 보았다. Body mass index (BMI)와 체지방률을 비만의 지표로, 두 아디포카인, 즉 아디포넥틴과 렙틴, γ-glutamyl transferase (GGT), 공복 혈당, 인슐린, homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA-IR)을 대사질환 지표로 활용하였다. 대상인구 집단인 가임기 여성은 2015년도와 2016년도에 516명 모집되었다. 소변, 전혈, 혈청 시료는 한 번씩 수거되었으며, 장(chapter) 별로 동일한 시료에서 측정된 물질과 건강영향 지표와의 상관성을 살펴보았다. 두 번째 장에서는 소변에서 측정된 프탈레이트 대사체와 환경성 페놀류의 비잔류성 화학물질을, 세 번째 장에서는 전혈에서 측정된 중금속을, 네 번째 장에서는 혈청에서 측정된 폴리염화 바이페닐(polychlorinated biphenyls, PCBs), 유기염소계 살충제(organochlorine pesticides, OCPs), 폴리브롬화 다이페닐에테르(polybrominated diphenyl ether, PBDEs), 과불화화합물(perfluorinated compounds, PFCs)의 잔류성 유기오염물질을 살펴보았다. 또한 네 번째 장에서는 잔류성 유기오염물질뿐 아니라, 소변, 전혈, 혈청 중 분석된 물질군의 정보를 모두 가지고 있는 참여자에 한해, 다중 노출을 고려한 다중회귀선형분석을 수행하였다.

두 번째 장에서는 소변 중 비잔류성 화학물질인 프탈레이트 대사체와 환경성 페놀류와 비만, 대사 지표와의 상관성을 살펴보았다. 대부분의 물질들이 유의한 상관성을 보여, 건강 지표에 관한 가장 설명력 있는 변수를 선택하기 위해 elastic net penalized regression을 수행하였다. 단일 노출과 다중 노출 모델에서 일관성 있게 유의한 상관성을 보인 물질들은 다음과 같다. Bisphenol S (BPS)와 비만, 렙틴은 유의한 양의 상관성을 나타냈으며, ethyl paraben (EtP)와 di(2-ethylhexyl) phthalate 대사체 합(ΣDEHPm)은 아디포넥틴과 유의한 양의 상관성을 나타냈다. 공복혈당의 경우, ΣDEHPm와 유의한 양의 상관성을 나타냈으며, mono-isobutyl phthalate (MiBP)와 BPS는 HOMA-IR과 유의한 양의 상관성을 나타냈다. 이를 통해MiBP, ΣDEHPm, BPA, BPS는 비만, 공복 혈당, 혹은 인슐린 저항성에 대한 설명력이 높은 물질이라는 것을 확인할 수 있었다.

세 번째 장에서는 전혈에서 측정된 중금속, 즉 수은, 카드뮴, 납과 비만, 대사 지표와의 상관성을 살펴보았다. 수은은 BMI, GGT, HOMA-IR과는 양의 상관성을 나타냈으며, 아디포넥틴과는 음의 상관성을 나타냈다. 수은이 여러 건강영향 지표와의 유의한 상관성을 나타내어, 이 관계를 이해하기 위해 매개효과 분석(mediation analysis)을 수행하였다. 수은과 HOMA-IR 사이의 관계에서 GGT와 아디포넥틴의 유의한 간접 효과를 확인할 수 있었다. 납과 HOMA-IR은 유의한 상관성을 나타냈다. 중금속과 비만, 대사 지표와의 상관성에 관한 연구는 여러 인구집단에서 보고된 바 있으나, 본 연구는 수은과 인슐린 저항성과의 관계에서 GGT, 아디포넥틴을 매개변인으로 제안하였다는 점에서 의의가 있다.

네 번째 장에서는 앞선 두 장에서 분석된 물질과 잔류성 유기오염물질을 모두 포함하여 주성분 분석(principal component analysis, PCA)을 수행하여 노출 형태를 살펴보고, 선택된 주성분과 대사 지표와의 상관성을 살펴보았다(n = 104). 주성분 분석법은 공통된 노출원별로 물질군을 살펴보는데 유용한 통계적 기법으로, 과불화합물과 프탈레이트 등 특징적인 주성분을 확인할 수 있었다. 두 번째 장 결과와 유사하게, 프탈레이트로 특징되는 factor 4 는 아디포넥틴, 공복혈당과 유의한 양의 상관성을 나타내었다. 비슷한 물질군들은 상관성이 높아, 개별적인 물질로 상관성을 분석하는 데는 제한점이 있으므로, 물질군을 함께 관리할 필요성이 있다.

본 연구에서는 여러 물질군과 비만, 대사 지표와의 상관성을 동일한 집단에서 살펴보았다는 이점이 있다. 본 연구를 통해 여러 물질군과 대사 지표와의 상관성을 확인할 수 있었으며, 특히 프탈레이트 대사체는 공복혈당, 아디포넥틴과 일관성 있는 유의한 양의 상관성을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구에서 관찰된 물질들의 복합노출은 물질을 보정하는데 초점을 두었으며, 물질 간의 상호작용 등에 관한 영향은 여러 물질군 조합의 실험연구를 통해 확인할 필요성이 있다.
Language
eng
URI
https://hdl.handle.net/10371/162124

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000157221
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Appears in Collections:
Graduate School of Public Health (보건대학원)Dept. of Environmental Health (환경보건학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._환경보건학과)
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