The role of interleukin-22 and its receptor on the regulation of inflammatory responses in the brain

Abstract

Interleukin (IL)-22 is a member of IL-10 family, is a potent mediator of inflammatory responses. It is produced by activated CD4+ T cells and natural killer (NK) cells and takes effect on non-hematopoietic cells mainly stromal and epithelial cells. And, IL-22 receptor consists of IL-22Rα and IL-10R. It is known that IL-22Rα expression is restricted to non-hematopoietic cells in the skin, pancreas, intestine, liver, lung and kidney. Even though IL-22 is mainly involved in the development of inflammatory responses, but there is a no report regarding their roles on inflammatory responses in the brain. In the present study, I investigated the role of IL-22 and its receptor on inflammatory responses in the brain using mouse microglia cell line, BV2 and mouse hippocampal neuronal cell line, HT22. When BV2 and HT22 were treated with rIL-22 (20 ng/ml), the expression of cyclooxygenase (COX)-2 was increased and its expression is followed by the increase of PGE2 production. Next, I examined the production of pro-inflammatory cytokines, such as IL-6 and TNF-α and pro-inflammatory chemokines by IL-22 treatment. As a result, I confirmed that IL-6, TNF-α, and MIG/CXCL9 are remarkably increased. Taken together, IL-22Rα is spontaneously expressed on cells in the brain, especially microglia and neuron, and it is closely involved in the development of inflammatory responses after interaction with IL-22.

인터루킨-22는 인터루킨-10 패밀리에 속하는 염증 반응에 있어서의 매개인자로 작용하는 것으로 알려져 있다. 주로 활성화된 CD4+ T세포와 자연살해세포에서 분비되고 비조혈세포인 간질 및 상피세포에 주로 영향을 미친다. 인터루킨 22에 대한 수용체인 인터루킨-22 수용체 α는 피부, 췌장, 소장, 간, 폐와 신장 등의 비조혈모세포에서 발현된다고 알려져 있으나, 뇌에서의 발현과 관련된 연구는 아직 보고된 바가 없다. 따라서, 본 연구에서는 인터루킨-22 수용체 α가 발현되는지의 여부를 확인하기 위해 생쥐 미세아교세포주인 BV2와 해마신경세포주인 HT22를 사용하여 연구를 진행하였다. 흥미롭게도, BV2와 HT22에서 인터루킨-22 수용체 α가 발현한다는 것을 유전자와 단백질 수준에서 유전자중합효소연쇄반응법, 면역블로팅 및 유세포 분석을 통하여 확인할 수 있었다. 생체 내의 뇌 조직 측면에서 인터루킨-22 수용체 α의 발현을 확인하기 위해 쥐의 뇌를 추출하여 면역조직화학방법으로 염색하여 인터루킨-22 수용체 α가 발현이 되는지 확인한 결과, 해마와 소뇌에서 인터루킨-22 수용체 α가 발현되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 다음으로, 재조합 인터루킨-22가 처리된 BV2와 HT22에서 염증성 사이토카인인 종양괴사인자-α와 인터루킨-6의 분비가 현저하게 증가되는 것을 확인하였다. 이와 동시에 염증반응 유발과 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 사이클로옥시게네이즈-2와 프로스타글란딘 E2의 발현과 생성도 증가됨을 관찰하였다. 또한 염증성 케모카인인의 생성도 증가됨을 확인하였다. 결론적으로, 인터루킨-22 수용체 α는 뇌조직을 구성하는 미세아교세포와 해마신경세포에서 발현되고, 인터루킨-22의 자극에 의해 종양괴사인자-α, 인터루킨-6, 사이클로옥 시게네이즈-2 그리고 프로스타글란딘 E2의 생성 증가를 통해 뇌에서의 염증 반응 유도와 진행에 관여함을 확인할 수 있었다.