Malignant conversion based on natural history and optimal treatment strategy of intraductal papillary mucinous neoplasm

Abstract

Background: With increasing detection of intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) of the pancreas, a tailored approach is needed based on natural history. We explored the natural history of IPMN and suggest optimal treatment based on malignancy risk using nomogram and Markov decision model. Methods: The patients were included whose imaging studies showed classical features of IPMN, and conducted follow-up periods of at least 2 years or underwent surgery. The radiologic and pathologic findings were reviewed, and performed linear and binary logistic regressions to estimate change of worrisome features. Using IPMN cohort data and review of publication data over the past 10 years, we calculated transitional probabilities and life expectancy to build a Markov model to suggest optimal treatment strategy based on natural history. Results: The 2,006 patients diagnosed as IPMN with mean age of 63.8 years and male to female ratio of 1:.0.89. Of a total of 2,006 patient, 1773 (88.4%) were branch duct type, 81 (4.0%) were main duct type and 152 (7.6%) were mixed type IPMN at initial diagnosis. The median follow-up duration was 50 months, and malignancy rate was 9.7% (n=193). In the surveillance group, a total of 370 new worrisome features were detected during follow-up. At the end of surveillance, 147 (9.5%) cysts > 3 cm, 60 (3.9%) thickened cyst walls, 67 (4.3%) MPD over 5mm, 55 (3.5%) newly developed mural nodules, 79 (5.1%) elevated CA 19-9, and 112 (7.2%) rapid growth of cyst were found. The cumulative risk of developing worrisome feature was 19.0% at 5 years follow-up and 35.0% at 10 years follow-up. The progression of malignancy rate for main and mixed type IPMN was 79.9% at 10 year follow-up and 5.9% of BD-IPMN. Decision model recommended surgical resection was the dominant strategy to maximize overall survival and quality adjusted life year for patients under 75 years old with over 10% of malignancy rate. Once age exceed 75 years, surveillance was recommended. Conclusion: Although most IPMNs are indolent and dormant, cysts with worrisome features show unusually higher rate of development of malignant signs (27.8% at 10 year follow-up). The decision model based on nomogram suggests operation rather than surveillance for patients less than age 75 years especially with high malignancy risk. However, optimal treatment strategy between operation and surveillance should be carefully considered based on patients health status and initial cyst feature.

배경: 췌관내유두상점액종의 유병률 증가로 자연경과에 따른 환자별 치료법에 대한 필요성이 대두되고 있다. 이에 췌관내유두상점액종의 자연경과를 관찰하고, 악성도 진행확률을 바탕으로 최적의 치료법을 제시하고자한다.

방법: 2001년부터 2017년까지 서울대학교병원에서 췌관내유두상점액종으로 진단받고 추적관찰 기간이 2년 이상이거나 수술 받은 환자를 대상으로 하였다. 진단 시와 추적관찰 후 촬영한 모든 영상과 수술 후 병리결과를 확인하여 worrisome feature와 high risk stigmata의 변화와 악성변화률을 분석에 이용하였으며, 악성화예측 노모그램을 적용하여 누적 악성화위험도를 계산하였다. 본 기관의 췌관내유두상점액종 환자의 자연경과 분석결과와 10년 내 발표된 논문 데이터를 사용하여 전이확률과 기대여명, 질보정수명을 구하였으며, 이를 이용하여 Markov model을 구축해 췌관내유두상점액종에 대한 최적의 치료방침을 제시하였다.

결과: 10,614명의 췌관내유두상점액종 의심 환자 중, 조직학적으로 확진 되거나 영상학적으로 전형적인 형태를 보여 분석에 사용한 대상자는 2,006명이었다. 전체 환자의 평균 나이는 63.8세이며 남녀비율은 1:0.89였다. 전체 환자 중 1,773(88.4%)이 부췌관형이었으며, 81(4.0%)명은 주췌관형, 152(7.6%)명은 혼합형이었다. 경과관찰 기간의 중위값은 50개월, 악성도는 9.7% (n=194)였다. 위험인자증가의 누적위험은 5년 관찰시점에서 19.0%, 10년 관찰시점에서 35.0%였다. 췌관형태에 따른 악성도는 주췌관형과 혼합형에서 10년 관찰시점에서 79.9%, 부췌관형의 경우 5.9%로 유의한 차이가 있었다. 노모그램을 적용한 악성화 위험도는 조직학적 진단에 따른 악성도와 상관관계가 있었으며, 이는 악성화 위험도 그룹별 생존율을 잘 구분 지었다. 의사결정모델에서 연령이 75세 미만, 35%이상의 악성위험성이 있을 경우 수술을 하였을 때 기대수명과 질보정여명이 가장 길었다(65세미만 35%이상 악성도군- 기대여명: 수술 대 경과관찰(12.61년 대 5.79년), 질보정여명: 수술 대 경과관찰(11.10년 대 5.31년), 75세미만 35%이상 악성도군- 기대여명: 수술 대 경과관찰(8.65년 대 6.96년), 질보정여명: 수술 대 경과관찰(8.14년 대 6.84년)).

결론: 주췌관형과 혼합형 췌관내유두상점액종이 악성화 증가율이 높은 반면 (79.9%), 대부분의 분지형 췌관내유두상점액종이 무증상이며 악성화율도 낮았다(5.9%). 노모그램에 근거한 의사결정모델이 75세 이하의 높은 악성도(35%이상)를 가지고 있는 환자 그룹에서 수술을 권장하지만, 환자의 개별 특성과 발견시의 낭종 크기 및 위험인자 발현에 따라 적절한 치료를 선택하여야한다.