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E prostanoid receptor 4 expressing macrophages mediate mucosal repair by production of Cxcl1 during colitis
E prostanoid receptor 4 를 발현하는 큰포식세포의 Cxcl1 생산을 통한 염증성 대장염의 점막회복 유도 기전 연구

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Authors
정다운
Advisor
석승혁
Issue Date
2020
Publisher
서울대학교 대학원
Description
학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2020. 2. 석승혁.
Abstract
Restoration of epithelial barrier function prevents chronic inflammation upon facing intestinal microflora when tissue damages have occurred. Dysfunctional tissue regeneration is commonly considered to be a cause of inflammatory bowel diseases (IBDs). Macrophage is a fundamental component of wound healing, however, the key elements for generating a tissue regenerating phenotype of intestinal macrophage remain elusive. Here I found that E prostanoid receptor 4 (EP4) expression in macrophages is critically required for tissue regeneration in a damaged intestinal milieu. Csf1r-Cre/Esr1EP4fl/fl mice did not go through appropriate tissue regeneration with shortened colon length and prolonged disease activity index after recovery phase of dextran sodium sulfate induced colitis model. EP4+ macrophages are marked by high CD206 expression and high intracellular cAMP level at the resolution phase of colitis, implicating a functional significance of EP4 in the formation of wound healing macrophages. RNA sequencing from sorted macrophages identified a Cxcl1 secreted from EP4+ intestinal macrophages as a driving factor for the epithelial proliferation from regenerating crypts via the PGE2/EP4/MAPK signaling axis. These studies thus define an important role of EP4 expression on intestinal macrophages to revive damaged epithelium.
장 조직이 손상되었을 때 장 상피세포 장벽의 회복은 장관내 미생물 균총을 격리하여 만성적인 염증이 일어나는 것을 막아준다. 따라서 장 조직의 재생이 제대로 일어나지 않으면 장관내 미생물에 대한 면역반응이 지속적으로 일어나 염증성 대장염을 야기하게 되며 질환으로부터의 완전한 회복을 위해서는 손상된 장 조직이 적절한 재생을 거쳐 해부학적 장벽을 형성해야 한다. 큰포식세포는 상처 치유의 기본적인 요소 중에 하나로 잘 알려져 있으나 장에 있는 큰포식세포의 조직 재생 능력에 기여하는 주요한 요소가 무엇인지에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 큰포식세포에서 지질매개인자인 PGE2의 수용체 중 하나인 EP4 수용체의 발현이 손상 받은 장 조직 재생에 핵심적으로 관여하는 것을 증명하였다. 먼저 큰포식세포 특이적으로 EP4를 발현하지 않는 마우스 (Csf1r-Cre/Esr1EP4fl/fl)를 제작하여 대장염을 일으킨 후 장염의 회복기에 여전히 짧은 장 길이 및 높은 질병 활성도 등을 확인하여 장염의 회복이 잘 일어나지 않음을 확인하였다. 또한 EP4 를 발현하는 큰포식세포는 CD206를 높게 발현하고 있었으며 세포 내 cAMP 를 많이 발현하고 있었다. 이는 EP4가 상처치유 큰포식세포 형성에 중요한 기능을 하고 있음을 암시하고 있다. 더 나아가 회복기 시기의 큰포식세포에 대한 대단위 유전체 분석을 통하여 EP4 신호전달 체계에 의한 큰포식세포의 조직재생능력 향상과 연관 있는 분자생물학적 기전을 확립하고자 하였다. 대단위 유전체 분석을 통하여 Cxcl1 의 발현이 Csflr-EP4-/- 마우스 유래 장 큰포식세포에서 크게 감소하는 것을 확인하였으며, Cxcl1 이 PGE2/EP4/MAPK 신호전달 체계를 통해서 crypt 의 분열을 도와 장 상피세포 분열을 촉진시킬 수 있음을 확인하였다. 본 연구결과로 염증성 대장염 모델의 조직 수복 시기에 조직의 적절한 재생이 이루어지기 위하여 EP4에 의한 큰포식세포의 PGE2/EP4/MAPK 신호전달체계 활성이 필요함을 확인하고 장 손상에 대한 재생 유도 반응의 전체적인 세포간 네트워크에서 큰포식세포가 Cxcl1생산을 통하여 관여하는 분자생물학적 기전을 새롭게 밝혔다.
Language
eng
URI
https://hdl.handle.net/10371/167781

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000160307
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Appears in Collections:
College of Medicine/School of Medicine (의과대학/대학원)Dept. of Medicine (의학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._의학과)
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