H-likelihood approach for clinical pharmacology data

Abstract

1996년 Lee와 Nelder가 제안한 다단계우도 (H-likelihood) 방법은 다양한 데이 터의 분석에 사용되고 있다. 특히 클러스터 안에서 반복 측정된 데이터는 다단계 일반화 선형모형(HGLM)을 통하여 분석할 수 있다. 상관관계가 있는 다중 자료를 분 석하고자 할 때는 다변량 이중 다단계 일반화 선형모형 (multivariate double HGLM) 을 고려할 수 있다. 이 논문은 시험제품과 대조제품사이의 약동학적 유사성을 평가하는 생물학적 동등성 검정에 다변량 이중 다단계 일반화 선형모형을 적용하였다. 만약 대조제품 대비 시험제품의 AUC와 C max 의 기하평균비의 90% 신뢰구간이 생물학적 동등성 마진인 (0.8, 1.25) 범위에 포함된다면, 시험제품은 생물학적으로 동등하다고 판단 된다. 두 가지 일차변수인 AUC와 C max 사이에 서로 강한 상관관계가 있다면, 다변량 이중 다단계 일반화 선형모형을 이용할 때 추정된 처치 효과에 대한 표준오차가 더작아지고, 따라서 기하평균비의 90% 신뢰구간이 더 좁아지는 결과를 가져온다. 다양한 모델 중에서 최적합 모델을 선택하기 위하여, 우리는 이중 다단계 일반화 선형모형에 대한 conditional Akaike information(cAI)을 정의하고, 이중 다단계 일반화 선형모형의 effective degree of freedom을 이용하여 cAI에 대한 점근적 불편 추정량인 contional Akaike informaiton criterion (cAIC)를 제안하였다. 기존의 cAIC 와 이 논문에서 제안된 cAIC의 정확도와 최적 모델 선택 수행력을 비교하고, 이를 실제 데이터에 적용하여 최적모델 선택을 수행하였다.

H-likelihood approach proposed by Lee and Nelder (1996) is widely used for various data. In particular, repeated measured data within clusters can be analyzed by hierarchical generalized linear models (HGLMs). When we are interested in the multiple endpoints which are correlated, then multivariate double hierarchical generalized linear models (multivariate double HGLMs) can be considered. In this thesis, we apply multivariate double hierarchical generalized linear models for bioequivalence testing which is performed to assess the similarity in the pharmacokinetic profiles between a test product and its reference product. If the 90% confidence interval for the geometric mean ratio (GMR) of a test to the reference product entirely falls within the bioequivalence margin, (0.8, 1.25), for both AUC and C max , the test product is declared to be bioequivalent. Since two co-primary endpoints AUC and C max are strongly correlated, we consider multivariate double HGLMs which provide smaller standard errors of estimated treatment effects and resulted in narrower 90% confidence interval for GMR. To select the best fitting model among different model classes, we define conditional Akaike information for double hierarchical generalized linear models (double HGLMs) and propose its asymptotically unbiased estimator, conditional Akaike information criterion (cAIC), using effective degree of freedom for double HGLMs. We compare the accuracy and model selection performance of the proposed cAIC with conventional cAIC, and apply it to the real data for the best model selection.