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알츠하이머병 동물 모델에서 활성화 성상교세포의 형태학적 및 분자적 변화와 인지기능에서의 역할에 관한 연구
The roles of reactive astrocytes in cognitive function via the morphological and molecular changes in Alzheimer’s disease animal model

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Authors
최문석
Advisor
김혜선
Issue Date
2020
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
Alzheimer ’ s diseaseastrocytesmemory inductioncontextual fear conditioning testcognitive functionSTAT35XFAD mice알츠하이머병성상교세포인지능력신호변환자-전사활성자 35XFAD 마우스
Description
학위논문 (박사) -- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의과학과, 2020. 8. 김혜선.
Abstract
Numerous roles of astrocytes have been reported in the
central nervous system. Astrocytes have the potential to exist
in two states, the reactive and the resting states. Reactive
astrocytes have morphological features such as the increase in
thickness, number of processes and volume of cell body.
Molecular changes also occur, such as an increase in the
expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP). However,
the morphological and molecular dynamics during the memory
formation in astrocytes remain largely unknown. Moreover,
the pathophysiological roles of the reactive state of astrocytes
are thought to be of importance in the pathogenesis of
neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease
(AD). However, the detailed mechanisms underlying the
transition of astrocytes from the resting state to the reactive
state during neurodegenerative disease largely remain unclear.
Here, I investigated the changes in astrocytes in the
hippocampus of Fvb/n mice trained with contextual fear
conditioning to memory induction, and the morphological and
molecular dynamics were analyzed in astrocytes. One hour
after fear conditioning, type II and type III astrocytes
displayed a unique status, not reactive nor resting state, with
an increased the number of processes and decreased GFAP
expression. In addition, the protein level of excitatory amino
acid transporter 2 (EAAT 2) was increased at 1 hour to 24
hours after fear conditioning while EAAT1 did not show any
changes. Connexin 43 protein expression was found to be
increased at 24 hours after fear conditioning test. After L-α-
aminoadipate treatment, an astrocyte-specific toxic molecule,
mice showed the impairment of cognitive function. In addition,
I investigated which pathways are involved in activating
astrocytes from the resting state to the reactive state in an AD
context such as JAK/STAT3, MAPK, NF-kB, and NFAT in
primary cultured astrocytes treated with oligomeric amyloidβ
peptide (oAβ) and in the hippocampus of 5XFAD mice.
Treatment with oAβinduced an increase in reactive astrocytes,
as assessed by the protein expression of GFAP and this
increase was caused by signal transducer and activator of
transcription 3 (STAT3) phosphorylation in primary cultured
astrocytes. The treatment with Stattic, an inhibitor of STAT3
phosphorylation, rescued the activation of astrocytes in
primary cultured astrocytes. Additionally, the systemic
administration of Stattic rescued the activation of astrocytes
in the hippocampus of 6-month-old 5XFAD mice as well as
impairments of cognitive function. Collectively, these results
demonstrated that the status of astrocytes transit into a novel
state, memory induction state, by hippocampus-based
contextual memory process. These astrocytes in the memory
induction state are thought to be not induced in 5XFAD mice
brains, because astrocytes exist in the reactive state in the
hippocampus of 5XFAD mice. Reactive astrocytes in the brains
of 5XFAD mice were found to be induced via STAT3
phosphorylation and the impairments in learning and memory
observed in the 5XFAD mice are rescued by the inhibition of
STAT3 phosphorylation, suggesting that the inhibition of
STAT3 phosphorylation in astrocytes may be a novel
therapeutic target for cognitive impairment in AD.
중추신경계에서 성상교세포의 다양한 역할들이 보고되어 왔다. 성상교
세포는 잠재적으로 활성화 상태와 휴지기 상태의 두 가지의 상태로 변
화할 수 있는 능력이 있다. 활성화 성상교세포는 돌기의 두께와 그 수가
증가하고, 세포체 부피의 증가가 특징적으로 나타난다. 또한, 신경교 섬
유질 산성단백질 (glial fibrillary acidic protein: GFAP)과 같은 단
백질 발현의 증가나 유전자 발현의 변화가 분자적 변화로 나타난다. 하
지만, 성상교세포에서 기억을 유도하는 과정 중에 이러한 즉각적인 형태
학적, 분자적 변화는 아직 연구가 부족한 상태이다. 알츠하이머병을 포
함한 퇴행성신경계질환의 발병 기전에 있어 활성화 상태의 성상교세포
의 병리생리학적 역할은 매우 중요한 의미가 있을 것이라 생각된다. 그
러나 퇴행성신경계질환이 진행되는 동안 휴지기 상태의 성상교세포가
활성화 상태로 전환되는 구체적인 작용 원리의 이해는 여전히 명백하게
밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 Fvb/n 마우스 뇌내 해마에 존재하는
성상교세포를 공포 상황 조건화 실험 (contextual fear conditioning)
을 통해 기억 유도를 하였다. 이후 기억 유도한 성상교세포의 형태학적
분자적 변화를 분석 하였다. 공포 상황 조건화 실험 1시간 후, 타입 2
와 타입 3 성상교세포가 활성화와 휴지 상태의 특징이 아닌, 돌기의 수
가 증가하고, 신경교 섬유질 산성단백질의 발현이 감소되는 새로운 상태
로 관측되었다. 또한, 흥분성 아미노산 운반자 2 (excitatory amino
acid transporter 2: EAAT2)의 단백질 발현이 공포 상황 조건화 후
1시간 에서 24시간까지 단백질 발현이 증가하였지만, 흥분성 아미노산
운반자 1은 변화가 없는 것이 확인되었다. 공포 상황 조건화 24시간 후
코넥신 43 (Connexin 43: Cx43) 단백질의 발현의 증가가 확인되었다.
성상교세포 특이적 독성 물질인, 엘-알파-아미노아디페이트 (L-α-
aminoadipate: LAA)가 뇌내 해마에 처리된 마우스에서 인지능력의
저하가 확인되었다. 초대 배양 성상교세포에 다량체 아밀로이드 펩티드
(oAβ)를 처치하는 방법과 6개월령 알츠하이머병 동물 모델 5XFAD의
해마 부위에서 어떤 신호전달 경로가 연관되어 있는지 확인하였다. 신경
교 섬유질 산성단백질 발현의 증가를 통해서 초대 배양 성상교세포의
다량체 아밀로이드 펩티드 처치는 활성화 성상교세포의 증가의 유도함
을 확인하였다. 이러한 초대 배양 성상교세포의 활성화는 신호변환자-
전사활성자 3 (signal transducer and activator of transcription:
STAT3)의 인산화를 통해 증가하였다. 초대 배양 성상교세포 활성화와
6개월령 알츠하이머동물 모델의 인지능력 저해를 신호변환자-전사활성
자 3 인산화 억제제 스테틱(Stattic)의 전신 적용이 완화시킴을 확인하
였다. 위 결과를 종합하면, 해마 기반 공포 상황 조건화 실험에 의해 기
억 유도된 성상교세포는 새로운 형태를 보이며 이를, 기억 유도 상태가
되었다. 알츠하이머병 뇌 내에서 활성화 상태의 성상교세포로 존재함으
로 이러한 기억 유도 상태 성상교세포는 정상적이지 않을 것이다. 알츠
하이머병 뇌의 활성화 성상교세포는 신호변환자-전사활성자 3 인산화를
통해서 나타나며, 학습과 기억력의 저하가 신호변환자-전사활성자 3 인
산화 억제제를 통해서 완화되었다. 이는 신호변환자-전사활성자 3 인산
화 억제제를 통한 성상교세포의 활성화 조절이 알츠하이머병의 인지능
력저하의 새로운 치료 전략으로 제시될 가능성을 보였다.
Language
eng
URI
http://hdl.handle.net/10371/170352

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000161859
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Appears in Collections:
College of Medicine/School of Medicine (의과대학/대학원)Dept. of Biomedical Sciences (대학원 의과학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._의과학과)
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