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Exploring the Novel Susceptibility Gene Variants for Primary Open-Angle Glaucoma in Korean Cohorts
한국인 코호트에서 원발 개방각녹내장 연관 새로운 유전자 변이 발굴 연구

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Authors
김용우
Advisor
박기호
Issue Date
2020
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
primary open-angle glaucomanormal-tension glaucomahigh-tension glaucomaexome chip analysissingle nucleotide polymorphism원발 개방각녹내장정상안압녹내장고안압녹내장엑솜칩 분석단일염기다형성
Description
학위논문 (박사) -- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의학과, 2020. 8. 박기호.
Abstract
Primary open-angle glaucoma (POAG) can develop even within normal ranges of intraocular pressure, and this type of glaucoma (so-called ‘normal-tension glaucoma [NTG]’) is highly prevalent in East Asia including Korea and Japan. We conducted exome chip analysis to identify low-frequency and rare variants associated with POAG from the primary cohort (309 POAG patients and 5,400 control, all Koreans). For replication, Korean (310 POAG patients and 5,612 controls) and Japanese (565 POAG patients and 1,104 controls) cohorts were further investigated by targeted genotyping. For known POAG-related gene variants in other ethnicities, representative POAG-related single nucleotide polymorphisms (SNPs) from six loci (CDKN2B-AS1, SIX1/SIX6, ATOH7, CDC7-TGFBR3, CAV1, TMCO1) were selected and genotyped from discovery (POAG = 309, heathy = 5,400) and replication cohorts from Korea (POAG = 310, healthy = 5,612 and POAG = 221, healthy = 6,244, respectively). SNP rs116121322 in LRRC27 showed nominally significant association with POAG in the discovery cohort (OR = 29.85, P = 2.2E–06). This SNP was validated in the Korean replication cohort but only in the NTG subgroups (OR = 9.86, P = 0.007). Japanese replication cohort did not show significant association with POAG (P = 0.44). However, the meta-analysis in the entire cohort revealed significant association of rs116121322 with POAG (ORcombined = 10.28, Pcombined = 1.4E–07). The LRRC27 protein expression was confirmed from human trabecular meshwork cells. For gene-based testing, METTL20 showed a significant association in POAG (Pcombined = 0.002) and in the subgroup of NTG (Pcombined = 0.02), whereas ZNF677 were significantly associated with only in the subgroup of high-tension glaucoma (Pcombined = 1.5E–06). In terms of previously known POAG-related variants, rs1900004 in ATOH7 (OR = 1.29, P = 0.0024); rs1063192 (OR = 0.69, P = 0.0006), rs2157719 (OR = 0.63, P = 0.0007), and rs7865618 (OR = 0.63, P = 0.0006) in CDKN2B-AS1, and rs10483727 in SIX1/SIX6 (OR = 0.68, P = 7.9E–05) were nominally associated with the risk of POAG. The replication cohorts revealed significant associations with rs2157719 (OR = 0.72, P = 0.0135), rs1063192 (OR = 0.63, P = 0.0007) and rs7865618 (OR = 0.52, P = 0.0004) in CDKN2B-AS1. A mega-analysis from the entire Korean population revealed significance with rs1063192 (OR = 0.77, P = 6.0E–05), rs2157719 (OR = 0.63, P = 0.0007) and rs7865618 (OR = 0.58, P = 1.9E–06) in CDKN2B-AS1 and with rs10483727 in SIX1/SIX6 (OR = 0.79, P = 9.4E–05), with the same direction of effect between the discovery association and the replication sample. Our findings may provide further genetic backgrounds into the pathogenesis of POAG, especially for the patients who have lower baseline intraocular pressures.
원발 개방각녹내장은 정상 안압 범위에서도 발생할 수 있으며, 소위 정상안압녹내장으로 불리는 이러한 유형의 녹내장은 한국과 일본을 비롯한 동아시아국가에서 유병율이 매우 높다. 본 연구에서는 원발 개방각녹내장과 연관되어 있는 저빈도/희귀 유전 변이를 탐색하기 위해 일차 코호트 (원발 개방각녹내장 309명, 정상군 5400명, 모두 한국인)에서 엑솜칩 분석을 수행하였다. 검증을 위해 한국인 코호트 (원발 개방각녹내장 310명, 정상군 5612명)와 일본인 코호트 (원발 개방각녹내장 565명, 정상군 1104명)에서 유전자형을 추가 분석하였다. 타인종에서 원발 개방각녹내장과 연관된 것으로 보고된 대표적인 6개 유전자 (CDKN2B-AS1, SIX1/SIX6, ATOH7, CDC7-TGFBR3, CAV1, TMCO1) 단일염기다형성 (SNP)을 선정하여 일차코호트 (원발 개방각녹내장 309명, 정상군 5400명, 모두 한국인)와 검증코호트 (#1: 원발 개방각녹내장 310명, 정상군 5612명, #2: 원발 개방각녹내장 221명, 정상군 6244명, 모두 한국인)에서 유전자형을 분석하였다. 일차 코호트에서 LRRC27 유전자의 SNP rs116121322이 유의하게 원발 개방각녹내장과 연관되었다 (OR = 29.85, P = 2.2E–06). 이 SNP는 한국인 코호트에서는 추가 검증 되었으나 (OR = 9.86, P = 0.007) 일본인 코호트에서는 원발 개방각녹내장과 유의한 연관이 없었다 (P = 0.44). 그러나 전체 코호트에서 수행한 메타분석에서는 원발 개방각녹내장과 유의한 연관을 보였다 (ORcombined = 10.28, Pcombined = 1.4E–07). 또한 LRRC27 단백질이 인간섬유주세포에서 발현되는 것을 확인하였다. 유전자 수준의 분석에서, METTL20 유전자가 원발 개방각녹내장 (Pcombined = 0.002) 과 정상안압녹내장군 (Pcombined = 0.02)에서 유의한 연관을 보였고 ZNF677 유전자는 고안압녹내장군에서 유의한 연관을 보였다 (Pcombined = 1.5E–06). 타인종에서 원발 개방각녹내장과 연관된 것으로 보고된 유전자 변이 중에서 ATOH7 유전자의 rs1900004 (OR = 1.29, P = 0.0024), CDKN2B-AS1 유전자의 rs1063192 (OR = 0.69, P = 0.0006), rs2157719 (OR = 0.63, P = 0.0007), rs7865618 (OR = 0.63, P = 0.0006) 그리고 SIX1/SIX6 유전자의 rs10483727 (OR = 0.68, P = 7.9E–05)가 원발 개방각녹내장과 유의한 연관을 보였다. 검증코호트에서는 CDKN2B-AS1 유전자의 rs2157719 (OR = 0.72, P = 0.0135), rs1063192 (OR = 0.63, P = 0.0007), rs7865618 (OR = 0.52, P = 0.0004)가 유의한 연관을 보였다. 전체 한국인 코호트 통합 분석에서 CDKN2B-AS1 유전자의 rs1063192 (OR = 0.77, P = 6.0E–05), rs2157719 (OR = 0.63, P = 0.0007), rs7865618 (OR = 0.58, P = 1.9E–06), 그리고 SIX1/SIX6 유전자의 rs10483727 (OR = 0.79, P = 9.4E–05)가 유의하게 원발 개방각녹내장과 연관되었다. 본 연구를 통해 원발 개방각녹내장, 특히 기저안압이 정상범위인 환자들의 유전적 병인에 대한 이해를 높일 것으로 판단된다.
Language
eng
URI
http://hdl.handle.net/10371/170472

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000161806
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