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Establishment and Characterization of 26 Human Pancreatic Cancer Cell Lines: Pathway Approach and Mutation Analysis Related to Drug Reactivity
췌장암 유래 세포주 26종의 수립과 특성 분석: 약제 반응성과 연관된 신호 전달 체계적 접근과 돌연변이 분석

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Authors
김재현
Advisor
구자록
Issue Date
2020
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
췌장암 세포주돌연변이 특성 분석항암제 반응성Pancreatic cancerDrug sensitivityMutational characteristics
Description
학위논문 (석사) -- 서울대학교 대학원 : 의과대학 협동과정 종양생물학전공, 2020. 8. 구자록.
Abstract
Pancreatic cancer is one of the most fatal malignancies, with a low survival rate of 9% for a patient's 5-year average survival rate. Pancreatic cancer is difficult to elucidating mutational characteristics due to the high heterogeneity between tumors. We established 26 different pancreatic cancer cell lines and performed whole exome sequencing, RNA sequencing and western blotting to confirm the mutational properties and protein expression of each cell line and examine the anti-cancer drug sensitivity. KRAS mutations, known to be representative of pancreatic cancer, were found in codon 12 a total of in 22 of the 26 cell lines, and four cell line didn’t harbor KRAS mutations. Pancreatic cancer cell lines with the wild type KRAS displays good response to anti-cancer drugs, except for the SNU-3752 cell line, and protein expression and different genetic factors contribute to this difference. Other mutations in the KRAS wild-type cell lines were found to be related to signal transduction about composition and degradation of the extracellular matrix. High inter-tumor heterogeneity was observed in KRAS mutant cell lines in terms of anti-cancer drug differences and protein expression. For instance, a strong positive correlation between trametinib sensitivity and p-ERK 1/2 protein expression levels in KRAS mutant cell lines was confirmed. HER2 over-expressing pancreatic cancer cell lines generally showed high resistance to anti-cancer drugs, and exhibited various results according to differences in genetic variations and expression of certain proteins. Based on these results, anti-cancer drug reactivity can be predicted by associating each mutant property and protein expression level.
췌장암은 환자의 5 년 평균 생존율에서 9 %의 낮은 생존율을 갖는 가장 치명적인 악성 종양 중 하나이다. 췌장암은 종양 간의 높은 이질성으로 인해 돌연변이 특성을 정의 하기 어려운데, 우리는 서로 다른 26 개의 췌장암 세포주를 수립하고 전장 엑솜 시퀀싱 및 RNA 시퀀싱과 western blotting을 수행하여 각 세포주들의 돌연변이 특성과 단백질 발현량을 확인하고 항암제 반응성을 검사하였다. 췌장암의 대표적인 것으로 알려진 KRAS 코돈 12번 돌연변이는 26 개 중 22개의 세포주에서 발견되었으며, 4개의 세포주에서 KRAS 돌연변이가 발견되지 않았다. KRAS 야생형을 가지는 췌장암은 SNU-3752 세포주를 제외하고 대체로 항암제에 낮은 저항성을 가지며 이러한 차이는 단백질 발현량과 서로 다른 유전적 요인에 의한 것으로 보인다. KRAS 야생형 의 돌연변이들은 세포 외 기질의 구성과 분해와 관련된 신호 전달과 관련이 있는 것으로 나타났다. KRAS 돌연변이 세포주들은 항암제 반응성과 단백질 발현량의 차이를 통해서 높은 종양 이질성을 확인하였으며 KRAS 돌연변이 세포주들에서 trametinib과 phospho-ERK 1/2 단백질 발현량 간의 긍정적 상관관계를 확인하였다. HER2 과발현 췌장암 세포주들은 일반적으로 높은 항암제 저항성을 나타내었으며 특정 단백질들의 유전적 변이 및 발현의 차이에 따라서 다양한 결과를 나타내었다.
다양한 돌연변이 특성을 가지는 세포주 수립을 통해서 항암제 반응성과 돌연변이 특성을 비교하였고 이런 결과를 바탕으로 각 돌연변이 특성과 단백질 발현량을 연관시킴으로써 항암제 반응성을 예측할 수 있다.
Language
eng
URI
http://hdl.handle.net/10371/170498

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000163170
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Appears in Collections:
College of Medicine/School of Medicine (의과대학/대학원)Program in Cancer Biology (협동과정-종양생물학전공)Theses (Master's Degree_협동과정-종양생물학전공)
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