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항암 치료 반응과 유전자 변이 조합의 상관성 분석 도구 구현
An analysis tool of co-occurring genetic alteration driven clinical response of anti cancer therapy

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Authors
손지원
Advisor
김홍기
Issue Date
2020
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
정밀 종양학유전자 변이항암 치료치료 반응빈발 항목 집합 추출암 유전체학precision oncologygenetic alterationanti-cancer therapyclinical responsefrequent itemset miningcancer genomics
Description
학위논문 (석사) -- 서울대학교 대학원 : 치의학대학원 치의과학과, 2020. 8. 김홍기.
Abstract
서론: 암세포의 유전체 정보를 통해 개인에게 가장 적합한 항암 치료 방법을 추천하는 것을 정밀 종양학(precision oncology)이라고 한다. 유전자 변이 정보는 해당 암 조직의 세포학적 특성을 파악을 가능하게 하여 개인의 항암 치료 반응을 예측할 수 있도록 돕는다. 이처럼 정밀 종양학의 주요한 생물지표(biomarker)인 유전자 변이 정보는 개인 맞춤형 치료를 가능하게 해주었으나, 한계 또한 존재한다. 같은 유전자 변이를 기준으로 분류 및 투약된 환자들도 치료 반응이 상이한 경우가 다수 관찰된다. 이는 암의 이종성(cancer heterogeneity) 때문이며, 단일 유전자 변이가 각 환자의 치료 반응을 예측하는 생물지표로써 한계가 있음을 의미한다. 따라서 본 연구는 단일 이상의 다수의 유전자 변이 조합이 항암 치료 반응을 구분하는 생물지표로서의 활용 가능성을 확인하고자 하였다.

방법: 본 연구는 임상 데이터 획득, 데이터 전처리, 유전자 변이 조합 추출과 치료 반응 맵핑, 조합과 치료 반응의 유의도 계산 및 랭킹 목록 추출 과정으로 진행된다. 임상 데이터의 유전자 변이 데이터와 환자/검체 메타 데이터를 획득하고, 전처리 과정을 거쳐 빈발 아이템 추출(Frequent Itemset Mining) 방법을 활용하여 조합을 추출하였다. 기준 지지도(support)값 이상으로 발생한 조합을 각 환자의 유전자 변이 데이터와 맵핑하여 해당 조합을 가진 환자들의 목록을 추출하였다. 치료 반응 데이터와 환자 데이터를 대응하여 조합별 치료 반응이 있는 그룹, 치료 반응이 없는 그룹의 환자 수를 셈하였다. 유전자 변이 조합과 치료 반응 간의 상관성을 계산하기 위해 방법론으로 베이즈 요인(Bayes Factor)을 사용하여 값을 도출하였다. 최종적으로 항암 치료 반응과 상관성이 있는 순으로 변이 양상 목록을 정렬하여 제공한다. CBioPortal에서 제공하는 공개 데이터를 사용하였으며, 그 종류는 표적 치료 임상 데이터 2개, 면역 치료 임상 데이터 2개, 간 절제술 후 재발 여부 데이터 1개이다.

결과: 임상 데이터를 기반으로 유전자 변이 조합과 치료 반응의 상관성을 계산하여 제공하는 도구를 구현하였다. 각 데이터를 분석한 결과 항암 치료 반응과 상관성이 있는 유전자 변이 양상을 단일부터 조합까지 다양하게 추출할 수 있었다. 추출된 유전자 변이 조합은 문헌 검색을 통해 그 유의성을 검증하였다. 또한, 단일로는 상관성을 보이지 않았던 유전자 변이가 다른 유전자 변이와의 조합을 이룰 때 높은 상관성을 보이는 현상을 확인할 수 있었다. 이는 항암 치료 반응의 생물지표로써 단일을 넘어 그 이상의 유전자 변이 조합의 활용 가능성과 필요성을 보여주는 결과라고 할 수 있다.
Introduction : There are both direct and indirect methods of cancer therapy such as targeted therapy, chemotherapy, and immunotherapy and genomic driven precision oncology has been utilized for recommending suitable one for patients. Variants from sequenced samples helps better understanding of cancer states and therefore consists predictive power of clinical benefit. There are some limitations though, such as variable clinical benefits between patients with single identical genomic modifier of response. We implemented co-mutation based analysis to identify significant genomic modifiers that impels clinical benefit.

Methods : The method of Frequent Itemset Mining was used for extracting possible combinations of variants from clinical trials data with sequenced samples. Both groups (clinical benefit and no benefit) with presence of certain combinations were counted based on provided patients clinical profile, and ranked by Bayes factor.

Results : This study developed an analysis pipeline for discovering significant genomic modifier or response from cancer trials. For validation, 2 targeted therapies, 2 immunotherapies, and 1 surgical treatment data was deployed. As for highly ranked modifiers we performed literature review for biological and clinical relevance. In general, co-mutations have reached higher predictability in comparison to single variants. This shows both possibility and necessity of co-mutation based approach to identify biomarkers for cancer therapies.
Language
kor
URI
https://hdl.handle.net/10371/170824

http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000161515
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Appears in Collections:
College of Dentistry/School of Dentistry (치과대학/치의학대학원)Dept. of Dental Science(치의과학과)Theses (Master's Degree_치의과학과)
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