Goto-Kakizaki 당뇨병 쥐에서 metformin과 fenofibrate 병합 요법이 포도당 항상성에 미치는 영향에 대한 연구

Abstract

서론: Metformin은 peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα)에 의존적으로 췌장 베타세포에서 GLP-1 수용체의 발현을 증가시킨다는 연구 결과가 보고되었다. 본 연구에서는 PPARα agonist인 fenofibrate를 단독 혹은 metformin에 병합하여 사용하였을 때 혈중 지질인자의 호전에 독립적으로 GLP-1 감수성의 증가와 함께 추가적인 혈당 강하효과가 나타나는지 알아보고자 시행하였다.

방법: Goto-Kakizaki (GK) 쥐를 metformin 치료군, fenofibrate 치료군, metformin과 fenofibrate 병합치료군 또는 대조군으로 각각 6마리씩 배정하여 4그룹으로 나누었다. Metformin은 초기 14일 동안 150mg/kg을 이후 남은 14일 동안은 300mg/kg을 매일 투약하였고, fenofibrate는 150mg/kg을 매일 투약하였다. 혈당, 체중, 먹이 섭취량을 추적 관찰하였다. 4주간 투약이 끝난 뒤 혈중 지질인자를 확인하고, 경구 당부하 검사 및 GLP-1 analogue 투여 후 복강 내 당부하 검사를 시행하였다.

결과: 체중, 먹이 섭취량, 혈당과 혈중 지질인자는 네 그룹간 차이가 없었다. 경구 당부하 검사에서 metformin은 혈당 감소 효과를 보였고, 반면 fenofibrate를 병합할 경우 그 효과가 상쇄되었다. 4주간의 metformin 치료는 GLP-1 수용체 발현을 증가시켰으나 GLP-1 analogue 투여에 대한 인슐린 분비능은 대조군과 차이를 보이지 않았다. 더불어 fenofibrate를 단독 혹은 metformin과 병용 투여할 때 GLP-1 analogue 투여에 따른 인슐린 분비가 저하되었다.

결론: GK 쥐에서 fenofibrate는 metformin의 혈당 강하효과를 저하시키는 방향으로 작용하였다. 따라서 혈당을 조절하기 위한 목적으로 fenofibrate를 metformin에 병합하는 것은 추천되지 않는다.

Introduction: Metformin was reported to increase the expression of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors in pancreatic beta cells in a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-α-dependent manner. We investigated whether a PPARα agonist, fenofibrate, exhibits an additive or synergistic effect on glucose metabolism independent of its lipid-lowering action, when added to metformin. Methods: Non-obese diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats were divided into 4 groups and treated 28 days with metformin, fenofibrate, metformin plus fenofibrate, or vehicle (n = 6 for each group). Results: Blood glucose levels, body weights, food intake, and serum lipid profiles were not significantly different among groups. After 4 weeks, metformin, but not fenofibrate, markedly reduced blood glucose levels during oral glucose tolerance tests, which was attenuated by adding fenofibrate. Metformin increased the expression of the GLP-1 receptor in pancreatic islets. In intraperitoneal glucose tolerance tests with a GLP-1 analogue injection, metformin did not improve the insulin response, while fenofibrate alone or combination treatment decreased it. Conclusions: Fenofibrate did not add any beneficial effect on glucose homeostasis but deteriorated metformins glucose-lowering action in GK rats, thus discouraging the addition of fenofibrate to metformin in order to improve glycemic control.