성체 마우스 전뇌의 시냅스 가소성에 작용하는 Mind bomb-1의 역할

Abstract

Mind bomb-1 (Mib1) 은 모든 종류의 Notch ligand들을 그 타겟으로 하는 E3 ubiquitin 접합 인자로, 발생과정에서 Notch 신호전달의 활성화를 조절함으로써 다양한 장기에서의 세포 분화 및 조직 형성에 중요하게 작용하고 있다. 특히 배아 시기의 마우스 두뇌 형성 과정에서 신경 줄기세포의 유지 및 분화에 Mib1이 결정적인 역할을 한다는 사실이 잘 알려져 있는데, 그에 반해 성체 마우스의 두뇌에서는 이러한 Mib1의 기능에 대해 현재까지 크게 연구된 바가 없다. 본 연구에서는 CamKII-Cre 형질전환 마우스를 이용하여 전뇌의 성숙한 신경세포에서만 특이적으로 Mib1을 제거하여 Mib1이 성체 마우스의 전뇌에서 Notch 신호전달의 활성화 과정에만 특이적으로 작용한다는 사실을 입증하였다. 또한 전기 생리학적 분석을 통하여 CamKII-Cre;Mib1f/f 마우스에서 late-phase ii long term potentiation (L-LTP) 및 long-term depression (LTD)가 비정상적으로 형성된다는 사실을 확인함으로써, Notch 신호전달이 시냅스 가소성의 형성 및 유지에 필수적임을 확인하였다. CamKII-Cre;Mib1f/f 마우스가 L-LTP의 이상을 보이는 원인을 분자적 수준에서 밝혀 보고자 L-LTP 유지에 필수적이라 보고된 PKMζ에 초점을 맞추어 연구를 수행하였고, 예상과는 달리 Notch 신호전달의 결손에 의한 L-LTP의 이상과 chemical L-LTP 유도 상황에서 PKMζ의 발현과는 연관이 없다는 사실을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해 본 연구는, 성체 마우스의 전뇌에서 Mib1이 Notch 신호전달의 활성화를 조절함으로써 시냅스 가소성의 형성 및 유지에 중요한 역할을 수행하고 있음을 증명해 주고 있다.

Mind bomb-1 (Mib1) is an E3 ubiquitin ligase that targets all kinds of Notch ligands. During development, Mib1 has a key role in cell differentiation and tissue formation in various organs by regulating Notch signaling. Although it has been well known that Mib1 has an important function in maintenance and differentiation of neural stem cell during mouse embryonic brain development, its function in adult mouse brain remained an open question. In this study, CamKII-Cre transgenic mice were used to remove Mib1 specifically in mature neurons. This study shows that Mib1 in adult mouse brain has an important function in the activation of Notch ５２ signaling. In addition, CamKII-Cre;Mib1f/f mice show the abnormal formation of late-phase long term potentiation (L-LTP) and long-term depression (LTD). This indicates that Notch signaling is essential for formation and maintenance of synaptic plasticity. Because Protein kinase M ζ (PKMζ) is known to be essential for the maintenance of L-LTP, PKMζ is considered a major target that causes impaired L-LTP in CamKII-Cre;Mib1f/f mice. However, it is unexpectedly observed that there is no correlation between the abnormal L-LTP caused by deficiency of Notch signaling and the expression of PKMζ caused by chemical L-LTP. Therefore, the result from this study proves that Mib1 has an important function in formation and maintenance of synaptic plasticity by regulating the activation of Notch signaling.