Plasma Protein Biomarker Model for Screening Alzheimer's Disease Using Multiple Reaction Monitoring-Mass Spectrometry

Abstract

Alzheimers disease (AD) is a leading cause of dementia and that has gradually gained prominence in an aging society. The multitude of tests for diagnosing AD and the invasiveness of the procedures pose a burden to people with suspected AD. Blood-based biomarkers would be able to alleviate those inconveniences that hamper accurate diagnosis. In the present study, we developed models to diagnose AD and measure severity of neurocognitive impairment using blood protein biomarkers. Multiple reaction monitoring-mass spectrometry (MRM-MS), a highly selective and sensitive approach for quantifying targeted proteins in samples, was used to analyze blood samples from the four AD groups: Cognitive normal control (CN), asymptomatic AD (AsymAD), prodromal AD (ProdAD), and AD dementia (ADD). Multi-marker models were developed using 8 protein biomarkers, K-MMSE score and ApoE genotypes for amyloid beta, and 10 biomarkers with K-MMSE score for assessing neurocognitive impairment. The model showed enhanced accuracy for diagnosing AD compared to using single ApoE genotypes or K-MMSE. Our study presents the possibility of predicting AD with high accuracy by blood biomarker analysis and an alternative method of AD screening.

알츠하이머는 치매의 가장 주된 원인이며 노령화 사회에서 서서히 발병이 증가하고 있다. 알츠하이머를 진단하기 위한 다수의 검사들과 검사 과정의 침습성은 알츠하이머로 의심되는 사람들에게 부담을 준다. 혈액 기반의 바이오마커는 정확한 진단을 방해하는 불편함을 경감시켜줄 수 있다. 본 연구에서는 혈액 단백질 바이오마커를 사용하여 알츠하이머를 진단하고 신경 인지적 장애의 심각도를 측정할 수 있는 모델을 개발하였다. 다중반응검지법(MRM-MS)은 매우 높은 민감도로 시료의 특정 단백질을 정량할 수 있는 방식이다. 본 연구에서는 다중반응검지법을 사용하여 인지 능력이 정상인(Cognitive normal, CN), 무증상 알츠하이머(Asymptomatic Alzheimers disease, AsymAD), 전구 증상의 알츠하이머(Prodromal Alzheimers disease, ProdAD), 알츠하이머로 인한 치매 집단(Alzheimers disease dementia, ADD)의 혈액 시료를 분석하였다. 8개의 단백질 바이오마커와 K-MMSE 점수, ApoE 지노타이핑 결과를 조합하여 아밀로이드 베타 플라크 침적 여부를 판단하는 모델을 제작하고, 10개의 단백질 바이오마커와 K-MMSE 점수를 조합하여 신경 인지적 장애를 평가하는 모델을 제작하였다. 제작된 모델들은 ApoE 지노타이핑이나 K-MMSE 결과만으로 알츠하이머를 진단하는 것보다 높은 정확도를 보였다. 본 연구는 혈액 바이오마커 분석을 통해 알츠하이머를 예측하는 것과 다중 혈액 바이오마커 모델의 알츠하이머 선별 검사의 대안으로서의 가능성을 보였다.