Design, synthesis, and molecular docking study of indolizine scaffold-based novel anticancer agents

Abstract

Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (Raf) is a serine/threonine kinase participating in RAS-RAF-MEK-ERK signalling which causes various human cancers, such as melanoma, lung, liver, thyroid and ovarian cancer. B-Raf has the highest basal activity and one of its mutants, Braf-V600E, is overexpressed in 8% of all cancers. Several compounds targeting Raf have been discovered but rapidly acquired resistance in patients by a paradoxical activation of ERK, caused by signalling of C-Raf dimers. In this study, a novel series of 2-phenylindolizine scaffold-based anticancer agents were designed and synthesized. Their anti-proliferative activities against A549 and HepG2 cancer cell lines were evaluated using cell viability test. Molecular modeling was carried out to explore the structure-activity relationship of this series based on the modification of hinge interacting head substituents and tail linkers. Derivatives having an aromatic head group and amide tail linker exhibited significant inhibitory effects on both cell lines, which was similar to that of sorafenib. With further biochemical and molecular modeling studies, we plan to develop more potent inhibitors.

항암 타겟으로 알려진 Raf 단백질은 serine/threonine 키나아제로서 RAS-RAF-MEK-ERK 의 신호 전달에 참여하며 이는 흑생종 피부암, 갑상선암, 난소암 등 다양한 암을 유발한다. 3개의 Raf 아형들 중 암신호 전달 능력이 가장 높은 것이 B-Raf 이고, B-Raf 돌연변이종들 중 특히 B-Raf V600E 는 모든 암의 8% 에서 과발현된다. 여러 키나아제 억제제가 개발되었지만 이에 대한 저항성으로 C-Raf 가 관여하는 Ras 에 의한 역설적 ERK 활성화가 일어났다. 본 연구에서는 2-phenylindolizine 기반의 신규 항암 활성제를 디자인 및 합성하여 A549 와 HepG2 암세포주에서의 항암 활성을 측정하였다. 분자모델링을 이용하여 head 와 tail 그리고 linker 를 변경하며 구조-활성 관계를 연구하였다. Aromatic head 와 amide tail linker 를 보유한 유도체들은 단백질과의 상호작용이 증가될 수 있음을 알게 되었고, 실제 A549 와 HepG2 에서 항암 활성 실험 시 기존에 알려진 활성 억제제에 비교할만한 수준의 활성을 보유하였다. 앞으로 추가적인 활성 검증과 구체적인 binding mode 를 연구하여 더욱 강력한 효능을 가진 항암 활성제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다.